Etude d’application clinique sur le D Mannose et le diabète

Mannose est un monosaccharide impliqué dans la glycosylation des protéines, avec la formule moléculaire C6H12O6. Cependant, le mannitol est une source d’énergie cellulaire relativement inefficace, participant principalement à la synthèse des glycoprotéines et à la régulation immunitaire. Pendant le métabolisme des glucides, le mannitol peut être phosphorylé par l’hexokinase (HK) pour former du mannitol-6-phosphate (M-6-P). Mannose partage les mêmes transporteurs que le glucose et peut être interconverti avec le glucose dans le corps [1]. Les récepteurs de Mannose (MR) sont présents dans de nombreuses cellules, y compris les macrophages et les cellules dendritiques. MR Rpeut inciter ces cellules à prendre et à présenter des antigènes [2]. Ces dernières années, avec l’approfondissement continu de la recherche sur les voies métaboliques intracellulaires et les effets biologiques de la mannose, il a été découvert que la thérapie par la voie de la mannosea des effets thérapeutiques importants sur diverses maladies. Cette étude passe en revue les progrès récents de la recherche et les découvertes majeures de la mannose dans la tumeur, antibactérienne, l’obésité, et la régulation immunitaire, analyse les opportunités et les défis auxquels fait face la thérapie ciblée par la mannose, et vise à fournir de nouvelles perspectives et opportunités pour le traitement clinique.

1 effets antitumoraux de Mannose

1.1 caractéristiques métaboliques des tumeurs

Le métabolisme du sucre des cellules tumorales diffère considérablement de celui des cellules normales. Même dans des conditions riches en oxygène, le taux de glycolyse dans les cellules tumorales reste beaucoup plus élevé que dans les cellules normales, et le métabolisme anormal du sucre peut être considéré comme un facteur de déclenchement pour le développement tumorAl., et Al., et al.Dans les cellules normales, environ 90% de l’énergie est fournie par la phosphorylation oxydative mitochondriale, tandis que dans les cellules tumorales, environ 50% du triphosphate d’adénosine (ATP) est fourni par la voie glycolytique. Ce processus glycolytique dans des conditions suffisantes en oxygène est appelé glycolyse aérobie [3]. Toutefois, les mécanismes sous-jacents de ce phénomène restent flous. Le point de vue dominant suggère que les mutations de l’activité ou des sous-types de certaines enzymes glycolytiques sont des facteurs clés du métabolisme énergétique anormal des tumeurs [4].

Compte tenu des caractéristiques des tumeurs, telles que l’absorption élevée de glucose, la production élevée de lactate et la glycolyse aérobie [5], le ciblage du métabolisme du glucose est devenu un point critique dans la thérapie tumorale. De nombreuses études [6-8] ont conçu des inhibiteurs spécifiques de petites molécules du transporteur de glucose 1 (GLUT1) pour réduire l’absorption de glucose, inhibant ainsi la croissance tumoral. Gonzalez PL let al. [9] ont constaté que la mannose peut interférer avec le métabolisme du glucose, réduire l’absorption de glucose par les cellules tumorales, inhiber la croissance des cellules tumorales, et améliorer significativement la sensibilité de la chimiothérapie. Dans cette étude, cinq concentrations élevées d’hexoses (glucose, mannose, focuse, galactose et fructose) ont été utilisées pour la culture de cellules tumorales séparément. Les résultats ont montré que 25 mmol/L de mannose inhibaient significativement la croissance des cellules tumorales. Lorsque 20% de mannitol a été ajouté à l’eau potable des souris tumorales, et 200 μL d’une solution de mannitol 20% a été administré aux souris par voie orale trois fois par semaine, la croissance des tumeurs et la prolifération cellulaire ont été significativement inhibées. Lorsqu’il est combiné avec le cisplatine ou la doxorubicine, le mannitol améliore considérablement l’efficacité de la chimiothérapie et prolonge la survie des souris. Par conséquent, la thérapie de mannitol représente une nouvelle approche simple et sûre pour le traitement du cancer.

1.2. -   Mécanisme d’action

1.2.1. --la politique de l’emploi   Interférence avec le métabolisme du Glucose

Mannose est un isomère de glucose à la position C-2, tous deux transportés dans les cellules par le même transporteur de glucose. Par conséquent, certaines études [9] suggèrent que la mannose pourrait inhiber l’absorption de glucose. Cependant, les résultats de la chromatographie liquide et de la spectrométrie de masse et de l’étiquetage isotopique ont montré que les niveaux de glucose n’ont pas diminué, tandis que les niveaux de lactate ont considérablement diminué. L’étude [10] a révélé que la mannose est phosphorylée par l’hexokinase en M-6-P, et le M-6-P induit par la mannose est plus abondant que le glucose-6-phosphate induit par le glucose (G-6-P). Le M-6-P, le G-6-P et le fructose-6-phosphate (F-6-P) sont collectivement appelés hexose phosphates, qui participent collectivement au métabolisme. Une augmentation de tel ou tel hexosphosphate affecte inévitablement le métabolisme d’autres hexosphosphates. L’accumulation de M-6-P inhibe les enzymes liées au métabolisme du glucose telles que l’hexokinase, l’isomérase de phosphoglucose (igp) et la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD), affectant ainsi la voie glycolytique, le cycle de l’acide tricarboxylique, la voie du pentose phosphate et la synthèse des polysaccharides. DALLE VEDOVE E et al. [11] ont conçu un système de distribution ciblée de médicaments pour la mannose et la mannose-6-phosphate, qui présente une efficacité élevée d’endocytose et une faible mutagénicité, permettant le traitement direct des cellules cancéreuses en conjonction avec la chimiothérapie conventionnelle ou la thérapie génique.

1.2.2. -améliorer l’efficacité de la chimiothérapie

WOJTKOWIAK J J JJ JL let al. [12] ont constaté que mannose réduit considérablement les niveaux de production de lactate, augmente le pH extracellulaire des cellules tumorales, affaiblit la résistance aux médicaments, et améliore l’efficacité de la chimiothérapie. Plus important encore, lorsqu’il est combiné avec des médicaments de chimiothérapie, le mannitol augmente les niveaux de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), qui est un substrat important pour la caspase-3 et induit l’apoptose [13]. Actuellement, la recherche [14] a utilisé cette caractéristique pour conjuguer le méthotrexate (MTX) et le mannitol (MAN) en une seule molécule, formant un conjugué MTX-MAN. Cette molécule peut s’associer directement à des médicaments de chimiothérapie pour former des nanoparticules non irritantes et sans support (MTX-MAN NPs), qui se présentent comme une nouvelle thérapie alternative pour la chimiothérapie tumorales. MR peut induire les macrophages et les cellules dendritiques à prendre et à présenter des antigènes.

Une étude [15] A Aanalysé la relation entre l’expression de MR et les caractéristiques cliniques pathologiques chez les patients atteints de Le cancergastrique, et A constaté qu’une expression élevée de MR était étroitement associée à la taille de la tumeur, au stade TNM et au stade UICC (P < 0,05), avec une expression élevée indiquant un mauvais pronostic chez les patients cancéreux. Plusieurs études [16-18] ont utilisé la MR pour développer des systèmes de distribution de médicaments ciblés, en modifiant les nanomédicaments avec mannose pour cibler et activer les réponses immunitaires des macrophages ou des cellules dendritiques. Cette approche permet de surmonter des problèmes tels que le manque de sélectivité pour les cellules tumorales et la cytotoxicité envers les tissus sains dans le traitement du cancer, et permet une administration ciblée à des populations cellulaires spécifiques, améliorant ainsi les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicaments traditionnels.

1.3 perspectives d’applicationclinique

Des études actuelles ont montré que mannose est efficace dans le traitement du Le cancerdu pancréas [19], le cancer de la peau, le cancer du poumon [20], le cancer colorectal [21], et le cancer gastrique. Cependant, la recherche sur le mannose' S les effets antitumoraux restent au stade de l’expérience animale, et d’autres études sont nécessaires en laboratoire avant les essais cliniques, y compris l’analyse du mannez.#39; S effets chez les souris avec d’autres types de cancer. Pour les patients, l’utilisation directe du mannitol pour traiter les tumeurs est peu probable; Il est plus susceptible d’être utilisé comme un complément aux thérapies existantes, et la dose efficace de mannitol reste à préciser.

2 Effets antimicrobiens du Mannitol

2.1    Champ d’application

Les recherches actuelles portent principalement sur les effets préventifs de la mannose contre les infections des voies urinaires. La plupart des infections urinaires sont causées par Escherichia coli pathogène des voies urinaires (UPEC), qui colonisent les cellules épithéliales urinaires et conduisent à des infections urinaires [22]. Bien que le traitement antibiotique contre les infections urinaires soit efficace, 30 à 50% des patients présentent des infections urinaires récurrentes.

2.2    Mécanisme d’action

SPAULDING C N et al. [23] ont constaté que l’upec se lie à mannose à la surface des cellules épithéliales de la vessie par l’intermédiaire de la protéine FimH adhesdansde fimbriae de type I, ce qui rend difficile le rinçage par l’urine. Ils ont modifié le mannose pour obtenir le glycoside de mannose (M4284), qui a 100 000 fois plus d’affinité pour la protéine FimH que le mannose, mais il n’adhère pas à la surface de la vessie et peut être excrété du corps par l’urine. RUSSO E et al. [24] ont attribué au hasard 40 femmes ménopausées à un groupe expérimental et à un groupe témoin. Le groupe expérimental a reçu un supplément contenant de la canneberge, du D-mannose et des facteurs anti-inflammatoires deux fois par jour pendant deux semaines après la chirurgie de suture de la paroi vaginale antérieure. Tandis que le groupe témodansn’a reçu qu’un traitement chirurgical. Les résultats ont montré que la supplémentation orale a amélioré les infections urinaires chez les femmes ménopausées après une chirurgie de suture de la paroi vaginale antérieure. MILANDRI R et al. [25] ont évalué les effets thérapeutiques du D-mannose, de l’hibiscus et de plantarumlactobacillus sur les infections des voies urinaires après des tests urodynamiques, l’étude a administré du D-mannitol, des fleurs d’hibiscus et de plantarum lactobacillus à 100 femmes adultes souffrant d’infections des voies urinaires. Après 14 jours de traitement, seulement 13% des patients présentaient encore des infections urinaires détectables dans les cultures d’urine. GENOVESE C et al. [26] ont divisé 72 femmes adultes atteintes de cystite non compliquée en trois groupes et ont administré une thérapie combinée de D-mannitol combiné avec trois extraits de plantes. Après 12 semaines, l’évaluation microbiologique des échantillons d’urine comparée aux mesures de base a révélé que le groupe de traitement combiné avait une incidence plus faible de cystite récurrente pendant le traitement et le suivi. L’étude ci-dessus indique que D-mannose combiné avec d’autres médicaments peut traiter efficacement les infections des voies urinaires en éliminant les bactéries pathogènes tout en maintenant l’intégrité des autres communautés microbiennes.

2.3 perspectives d’applicationclinique

Les chercheurs qualifient le glycoside de mannitol de «scalpel moléculaire», car il peut éliminer spécifiquement les bactéries cibles tout en préservant l’intégrité du microbiote normal, ce qui contraste nettement avec les changements importants dans la richesse des espèces bactériennes observés après un traitement antibiotique. Comme le glycoside de mannitol n’est pas un antibiotique, il peut être utilisé pour traiter les infections urinaires causées par des souches bactériennes résistantes aux antibiotiques. De plus, sur la base de son mécanisme d’action, le glycoside de mannitol peut traiter les infections causées par différentes souches bactériennes avec les mêmes fimbriae. Actuellement, Feng Feng [27] a développé des antibiotiques analogiques à base de mannitol pour une utilisation clinique potentielle dans le traitement des infections des voies urinaires. Cependant, les différences dans la structure des voies urinaires et le mode de vie entre les souris et les humains soumettent des questions sur la faisabilité de réduire l’incidence des infections urinaires en diminuant le nombre de bactéries pathogènes dans l’urètre, ce qui nécessite d’autres études humaines pour la validation. 

3 Mannose et amélioration de l’obésité

3.1. - les conditions de travail   Mécanisme d’action

Mannose est un monosaccharide important impliqué dans la glycosylation des protéines chez les mammifères, mais c’est en fait une source d’énergie cellulaire inefficace. SHARMA V et al. [28] ont démontré dans un modèle de stress induit par l’alimentation utilisant des souris C57BL/6J que l’apport de mannose à un régime riche en graisses empêchait la prise de poids, réduisait l’obésité et la stéatose hépatique, augmentait l’endurance et la consommation maximale d’oxygène, et augmentait la tolérance au glucose. Les souris supplémentées de mannitol avaient une teneur plus élevée en énergie fécale, ce qui indique une absorption réduite des calories de l’hôte et une tendance à excréter de l’énergie. De plus, le mannitol a augmenté le rapport entre les bactérioïdes et les Firmicutes dans le microbiote intestinal, une caractéristique associée à un phénotype maigre. D’autres études [29-31] ont également signalé des changements similaires dans le rapport entre les bactéries et les Firmicutes dans les intestins des souris obèses ou des humains. YAN S K et al. [32] ont administré à des souris mâles ICR de trois mois un régime alimentaire riche en matières grasses et en fructose pendant 8 semaines, puis ont administré des manooligosaccharides (MOS) par voie orale à des doses de 100, 200 mg/(kg· j) pendant 4 semaines. Les résultats ont montré que le MOS réduit significativement la prise de poids, la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique et les réponses inflammatoires chez les souris obèses. Le MOS a également stimulé la lipolyse et inhibé la Formation des formateursde graisse dans le tissu adipeux [33]. De plus, le MOS pourrait rééquilibrer le microbiote intestinal en augmentant l’abondance de Bifidobacterium et de Lactobacillus [6].

3.2 perspectives d’application clinique

Mannose peut empêcher le gadansde poids, améliorer l’obésité, réduire la stéatose hépatique, augmenter l’endurance et la consommation maximale d’oxygène, et améliorer la tolérance au glucose, ce qui en fait un supplément nutritionnel potentiel pour la gestion du poids et l’amélioration de la santé intestinale. Le microbiote intestinal est impliqué dans le processus par lequel le mannitol améliore l’obésité, jouant un rôle important dans le métabolisme; Toutefois, les mécanismes spécifiques doivent encore faire l’objet d’études plus approfondies. 

4 Mannitol et traitement du diabète

4.1 champ d’application

Le diabète de Type 1 (dt1) est une maladie auto-immune chronique spécifique d’un organe, généralement causée par de multiples facteurs conduisant à la destruction des cellules β du pancréas [34], entraînant une carence absolue de la sécrétion endogène d’insuline, et classé comme diabète sucré insulino-dépendant. ZHANG D F et al. [35] ont établi un modèle souris de T1DM présentant une déficience en cellules T régulatrices (Treg). En ajoutant mannose à l’eau potable, ils ont constaté que les niveaux de glucose dans le sang chez les souris pourraient être maintenus à des niveaux normaux. Des études [36-37] ont montré que la mannose peut traiter le diabète de type 2 (T2DM) en régulant le microbiote intestinal et en améliorant les effets hypoglycémiques de la metformine.

4,2 et 4,2   Mécanisme d’action

ZHANG D F et al. [35] ont établi un modèle de souris T1DM déficient en trégr, c’est-à-dire un modèle de souris diabète chez les adolescents, dans lequel les souris ne peuvent pas produire suffisamment d’insuline et développer le T1DM en raison de l’hyperglycémie à un certadansâge. Lorsque les souris ont atteint l’âge de 7,5 semaines, du maltose à une concentration de 20% a été ajouté à leur eau potable. A ce stade, les taux de glycémie des souris étaient normaux. Dans le groupe témodanssans supplémentation en maltose, 80% à 90% des souris ont développé le diabète après 23 semaines, tandis que moins de 10% des souris du groupe expérimental ont développé le diabète. Les résultats ont montré que le mannitol a activé les cellules Treg dans le groupe expérimental, a supprimé l’inflammation pancréatique chez les souris, mais a augmenté le nombre de cellules pancréatiques. Le Mannitol a induit les lymphocytes T à se différencier en cellules Treg, réduisant ainsi les dommages aux cellules immunitaires, fournissant une nouvelle approche pour le traitement des maladies auto-immunes. Ma Shuyue [38] a divisé les souris diabétiques non obèses (NOD) en deux groupes: le groupe témoin buvait de l’eau normale, et le groupe expérimental buvait une solution de mannitol. Les résultats ont montré que le groupe expérimental de souris NOD avait réduit de façon significative l’infiltration lymphocytaire dans les îlots pancréatiques et atténué de façon marquée l’inflammation pancréatique. Shi Xiangling et al. [39] ont constaté que le mannitol peut augmenter l’absorption de glucose des cellules périphériques en améliorant les niveaux d’expression d’arnm du GLUT4.

L’obésité et les régimes riches en matières grasses sont associés de façon significative au T2DM et à la dysbiose du microbiote intestinal. En raison des nombreuses limitations de metformin' S application clinique de première ligne, ZHENG J L et al. [40] ont conçu et mis en œuvre la combinaison de metformine et MOS. Les résultats ont montré que la combinaison de metformine et de MOS modifiait la composition et la structure du microbiote intestinal en réduisant l’abondance relative des espèces de Ruminococcus et de Clostridium. Le MOS a renforcé l’effet hypoglycémique de la metformine en régulant le microbiote intestinal.

4.3 perspectives d’application clinique

Les études actuelles ont révélé le mécanisme de régulation de la mannose sur les lymphocytes T, fournissant des preuves théoriques et expérimentales animales pour l’utilisation future de la mannose à forte dose dans le traitement du diabète humain et d’autres maladies auto-immunes. Cependant, cette étude est actuellement au stade de l’expérimentation animale, et son efficacité chez l’homme nécessite une validation clinique plus poussée.

5 perspectives d’avenir

Mannose joue un rôle physiologique important dans le corps. En régulant et en intervenant dans le métabolisme de mannose par divers moyens, il peut réaliser des effets thérapeutiques pour les maladies correspondantes, telles que l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales, l’amélioration des cellules cancéreuses et#39; Sensibilité à la chimiothérapie, servant de cible spécifique pour l’administration de médicaments, traitant les infections des voies urinaires induites par Escherichia coli, étant utilisé pour le traitement de l’obésité, et agissant comme immunomodulateur pour le diabète sucré de type 1 (T1DM). En outre, le mannitol peut servir de médicament d’appoint pour augmenter les effets hypoglycémiques de la metformine, de ce fait traiter plus efficacement le T2DM. : Cependant, les recherches actuelles sur le mannitol en sont encore au stade expérimental, et son application en médecine fait face à de nombreux défis, comme la posologie optimale floue lorsqu’il est combiné avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer; Les effets secondaires du mannitol dans le traitement des infections des voies urinaires ne sont pas clairs; Et la biosécurité de ce régime de traitement nécessite des recherches plus approfondies. Avec la poursuite des recherches sur les mécanismes d’action du mannitol et la conduite d’essais humains, on prévoit que le mannitol jouera un rôle plus actif dans le traitement clinique de diverses maladies à l’avenir.

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