Étude de recherche sur le CQ10 utilisé pour les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont un groupe de maladies causées par la dégénérescence chronique et progressive du tissu nerveux, y compris l’alzheimer' S maladie (ma) et Parkinson' maladie S (PD). Ces maladies exigent souvent des coûts de traitement élevés et pèsent lourdement sur la société et les familles [1]. Cependant, la cause des maladies neurodégénératives n’est toujours pas claire, et les traitements efficaces pour ces maladies font encore défaut [2].

Coenzyme Q10 (CoQ10) est un composé organique liposoluble. Il est un antioxydant puissant dans les membranes cellulaires et les lipoprotéines, et un composant important de la chaîne de transport d’électron, jouant un rôle important dans le processus de phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Bien que la FDA n’approuve pas le CoQ10 pour le traitement de toute maladie, il est largement utilisé comme complément alimentaire dans les médicaments en vente libre et est recommandé par les médecins et les experts. Il est constamment étudié comme traitement adjuvant pour diverses affections médicales [3]. CoQ10&#L’invention concerne des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques qui peuvent être utiles dans le traitement de maladies neurodégénératives. Par conséquent, cet article résume principalement les effets thérapeutiques du CoQ10 sur les maladies neurodégénératives comme suit.

En savoir plus. CoQ10

1. Introduction de CQ10

Coenzyme est le terme général pour une grande classe de cofacteurs organiques. C’est un facteur nécessaire pour que les enzymes catalysent les réactions redox, les transferts de groupe et les réactions d’isomérisation. Le CoQ est une classe de composés de quinones liposolubles qui existent sur la membrane mitochondriale interne et sont largement présents dans les organismes vivants [4]. Le CoQ de différentes espèces a différents nombres d’unités d’isoprénoïdes dans la chaîne latérale. Les humains et les mammifères ont 10 unités d’isoprénoïdes, c’est pourquoi on l’appelle CoQ10 [5].

CoQ10 est le seul antioxydant liposoluble dans le corps humain. La biosynthèse cellulaire et les sources alimentaires sont les principales sources de CoQ10 dans le corps humain. La synthèse de la molécule CoQ10 comprend trois étapes principales, à savoir la synthèse de la structure de la benzoquinone à partir du 4-hydroxybenzoate (dérivé de la tyrosine ou de la phénylalanine), la synthèse de la chaîne côté polyisoprénoïde à partir de la coenzyme acétyle A (CoA) par la voie de l’acide méthylmalonique, et la condensation de ces deux structures pour former la CoQ10 [6].

Le CoQ10 existe sous deux formes: la forme oxydée (ubiquinone) et la forme réduite (ubiquinol). Les deux formes peuvent être converties l’une en l’autre dans le corps, mais elles diffèrent dans leurs fonctions principales. L’ubiquinone est principalement utilisée pour augmenter les niveaux d’énergie au niveau cellulaire, tandis que l’ubiquinol joue un rôle important dans la protection antioxydante. Tous deux sont impliqués dans la chaîne mitochondriale de transport d’électrons (ETC) et sont convertis dans le corps. L’ubiquinone est produite à partir de l’ubiquinol par transfert d’électron des complexes mitochondriaux I et II, tandis que le complexe III oxyde l’ubiquinol en Ubiquinone [7].

Il existe également des différences dans la distribution des deux formes de CoQ10 dans les tissus humains. Dans des organes comme le cœur, les reins et le foie, l’ubiquinone représente une proportion relativement élevée, tandis que dans le cerveau et les poumons l’ubiquinol en représente une proportion relativement élevée [8], ce qui peut être lié à ses réactions redox. Biglan et al. [9] ont rapporté une comparaison de la biodisponibilité de l’ubiquinol et de l’ubiquinone. Les suppléments de CoQ10 fournissent du CoQ10 sous forme d’ubiquinone ou d’ubiquinol, et la biodisponibilité d’un supplément donné de CoQ10 dépend du véhicule lipidique dans lequel il est dissous [10]. Zhang et al. [11] ont montré que l’ubiquinol est un meilleur supplément que l’ubiquinone pour améliorer le statut de CoQ10 chez les hommes âgés. Cependant, la plupart des essais cliniques ont été conçus avec des suppléments d’ubiquinone, plutôt que l’antioxydant plus absorbable et plus efficace ubiquinol.

Le CoQ10 joue un rôle important dans la production d’énergie cellulaire au sein de la chaîne respiratoire mitochondriale. Il protège également l’adn contre les dommages oxydatifs, ainsi que d’avoir anti-inflammatoire, anti-apoptotique, et protecteur vasculaire endothélial, le métabolisme du cholestérol, et le maintien des fonctions lysosomales du pH [3]. En tant que transporteur redox, le CoQ10 a la capacité de s’oxyder et de réduire continuellement, et est impliqué dans différents processus cellulaires. Par exemple, le CoQ10 est considéré comme un cofacteur essentiel pour le cofacteur essentiel des complexes mitochondriaux, qui est essentiel à la production d’adénosine-triphosphate (ATP) dans environ 95% des cellules humaines [12]. CoQ10 transfère des électrons des complexes mitochondriaux I ou II vers le complexe III. Par conséquent, le CoQ10 agit comme un vecteur de transfert d’électrons dans la chaîne respiratoire mitochondriale, participant ainsi à la production d’énergie cellulaire [13].

Le CoQ10 peut protéger l’adn des dommages oxydatifs de deux façons principales: les propriétés antioxydantes du CoQ10 lui-même et l’activation de l’activité enzymatique de réparation de l’adn par le CoQ10. Les espèces réactives d’oxygène (ROS) formées dans les cellules peuvent endommager les lipides, les protéines et l’adn. Les mitochondries sont considérées comme la principale source de ROS dans les cellules et sont donc vulnérables aux dommages oxydatifs. Pour contrer cet effet nocif, les mitochondries disposent d’un système de composés antioxydants, dont le CoQ10 est un [14]. CoQ10 est un antioxydant de membrane de synthèse endogène qui empêche la peroxydation des lipides dans la plupart des membranes subcellulaires.

Le CoQ10 peut réduire la production de superoxyde dans les mitochondries en améliorant l’efficacité du transfert d’électrons des complexes I et II dans la chaîne de transport d’électrons. Il a également un effet antioxydant en éliminant les radicaux libres et en réduisant la peroxydation lipidique au niveau de la membrane plasmatique [15]. En même temps, en plus de son propre effet antioxydant, le CoQ10 peut également améliorer et régénérer les effets antioxydants d’autres antioxydants tels que la vitamine E et l’acide ascorbique.

Par exemple, le CoQ10 peut réduire le radical α-tocophéryle produit par la vitamine E lors de la récupération des radicaux libres, régénérant ainsi la vitamine E [16]. Le CoQ10 peut également se lier à la lipoprotéine de basse densité (LDL) et à la lipoprotéine de très basse densité (VLDL) pour prévenir les dommages par peroxydation des lipides, et réduit la production de LDL modifié par oxydation (OX-LDL) [17]. OX-LDL consomme de l’oxyde nitrique (NO), un vasodilatateur important. En d’autres termes, le CoQ10 réduit la consommation de NO en stabilisant les LDL, ce qui réduit la résistance vasculaire périphérique, ce qui suggère que le CoQ10 peut protéger l’endothélium vasculaire [18].

2. CoQ10 Dans le traitement de la maladie/traitement Adjuvant

Le CoQ10 est impliqué dans la chaîne de transport des électrons et la respiration aérobie dans les mitochondries, et ses propriétés antioxydantes constituent la base de son application clinique. D’autre part, le CoQ10 peut également affecter l’expression des gènes, ce qui peut expliquer son effet sur le métabolisme de tissus entiers [19]. Puisque le CoQ10 est impliqué dans la synthèse de l’atp, il affecte la fonction de toutes les cellules dans le corps, en particulier les cellules ayant des besoins énergétiques élevés. Par conséquent, il est essentiel pour tous les tissus et organes, et des anomalies de CoQ10 peuvent entraîner le développement de maladies apparentées.

La carence en CoQ10 est causée par des mutations autosomiques récessives et comprend une carence primaire et secondaire en CoQ10 [12]. Ces maladies apparaissent généralement au cours de la période néonatale et s’accompagnent d’une détresse respiratoire néonatale ou d’une insuffisance respiratoire, de convulsions, d’une cardiomyopathie hypertrophique, d’une élévation du lactate sérique ou d’une acidose lactique. L’imagerie crânienne peut révéler diverses lésions telles que la dysplasie du cerveau ou du cervelet, l’atrophie du cerveau, et les lésions des ganglions basaux. La maladie peut être traitée en supplémentant le CoQ10 exogène, mais la plupart ont un mauvais pronostic [20].

Au moins 10 gènes sont nécessaires pour la biosynthèse du CoQ10 fonctionnel, et des mutations dans l’un de ces gènes peuvent entraîner une carence dans le statut de CoQ10 [21]. La littérature précédente a rapporté que la carence primaire en CoQ10 est principalement liée au gène COQ4. Des rapports de cas ont montré que ce gène peut subir des mutations de mauvais sens, des mutations de décalage de cadre, des mutations d’épissage, des mutations de non-sens et des mutations de suppression, tandis que c.370G>A n’a été trouvé que chez des enfants dans le sud de la Chine [20]. De nombreuses maladies associées à sa carence, telles que les maladies mitochondriales, la fibromyalgie, les maladies cardiovasculaires, le diabète, les maladies parodontales, etc. [22], peuvent également être souillées par la supplémentation en CoQ10.

Les niveaux endogènes de CoQ10 sont déterminés par le taux de production et de consommation dans le corps, et ces niveaux peuvent changer dans les états pathologiques. Il a été démontré que les maladies cardiovasculaires et les maladies musculaires dégénératives affectent les niveaux endogènes de CoQ10. En outre, le stress oxydatif joue un rôle central dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires, et l’insuffisance cardiaque est souvent caractérisée par des changements dans l’état de consommation d’énergie dans les mitochondries. Les deux sont liés à de faibles niveaux endogènes de CoQ10 et conduisent à un dysfonctionnement contractile myocardique [4]. CoQ10 peut également améliorer la capacité fonctionnelle, la fonction endothéliale et la contractilité ventriculaire gauche des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive [23].

Une méta-analyse de 2017 de 14 essais contrôlés randomisés (2 149 participants) A montré que les utilisateurs de CoQ10 avaient une capacité d’exercice plus élevée et une mortalité plus faible que le groupe placebo [24]. En résumé,CoQ10 supplémentsPeut améliorer la fonction cardiovasculaire en augmentant la production d’énergie, en améliorant la contractilité myocardique et leur puissante activité antioxydante, en empêchant particulièrement l’oxydation de LDL [23].

De plus, le CoQ10 peut également avoir des effets anticancéreux en stimulant le système immunitaire, en ralentissant la progression de la maladie de parkinson et en protégeant contre la cardiotoxicité des anthracyclines [25-26]; Et lorsqu’il est complété par un traitement médicamenteux psychiatrique standard, le CoQ10 semble réduire les symptômes dépressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire [27]. Bien que certaines études préliminaires suggèrent que le CoQ10 pourrait être efficace dans le traitement de ces maladies, les résultats ne sont toujours pas clairs et nécessitent des tests plus poussés.

En savoir plus. Recherche fondamentale sur le COQ10 dans les maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont un groupe de maladies causées par la dégénérescence chronique et progressive du tissu nerveux [28]. À l’heure actuelle, la cause des maladies neurodégénératives n’est pas claire. Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies neurodégénératives génétiques et sporadiques [29], et il y a encore un manque de traitements efficaces pour ces maladies. Dans le traitement de ces maladies, bien que les lésions qui se sont produites ne puissent pas être inversées, des mesures peuvent être prises pour prévenir ou ralentir d’autres lésions nerveuses. Actuellement, on peut utiliser des agents neuroprotecteurs tels que des antagonistes du calcium (par exemple la nimodipine, la nicardipine, la flunarizine), des antagonistes du glutamate (par exemple eliprodil), des agonistes des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique et des capteurs des radicaux libres (par exemple la vitamine E, la vitamine C, le mannitol du glutathion).

La quantité de CoQ10 dans le corps humain diminue avec l’âge. En général, la capacité de synthèse atteint un sommet à l’âge de 20 ans, atteignant 500 à 1500 mg. Ensuite, avec l’âge, la capacité de synthèse diminue progressivement, de sorte qu’à l’âge de 50 ans, la quantité synthétisée ne représente que 75% de celle à l’âge de 20 ans, et à l’âge de 80 ans, la quantité synthétisée ne représente que 50% de celle à l’âge de 20 ans. Par conséquent, la baisse des taux de CoQ10 au cours du processus de vieillissement pourrait être l’un des facteurs du développement de maladies chroniques chez les personnes âgées [30]. Puisque le CoQ10 est non seulement un antioxydant, mais participe également aux processus cellulaires, un apport adéquat de CoQ10 est important pour ralentir le vieillissement cellulaire et améliorer l’activité cellulaire [31].

En outre, une étude a obtenu 113 protéines de liaison à l’ubiquinone humaine de Swiss-Prot. L’analyse d’enrichissement des voies de ces protéines a révélé une forte corrélation avec les maladies neurodégénératives [32]. Dans une autre étude, une méta-analyse à effet fixe a été effectuée dans deux cohortes transversales indépendantes du nord de l’allemagne afin d’identifier des variantes génétiques communes influant sur les concentrations sériques de CoQ10.

L’étude a porté sur 1300 sujets, et les auteurs ont identifié les loci de sensibilité significatifs rs9952641 et rs933585 à l’échelle du génome, qui correspondent respectivement aux gènes COLEC12 et NRXN-1. Les deux gènes ont été précédemment rapportés pour être associés à des maladies neuronales, telles que l’alzheimer' S maladie. Loci rs9952641 et rs933585, qui correspondent respectivement aux gènes COLEC12 et NRXN-1. Les deux gènes ont été précédemment rapportés pour être associés à des maladies neuronales telles que l’alzheimer' S maladie, autisme et schizophrénie. Cette étude a montré que les taux sériques de CoQ10 sont associés à des loci génétiques communs associés à des maladies neuronales [33]. Par conséquent, CoQ10 peut soulager les symptômes des patients atteints de maladies neurodégénératives.

En savoir plus. clinique Études sur le traitement des maladies neurodégénératives avec CoQ10

1. Annonce:Wadsworth et al. [34] ont mené une étude expérimentale sur la ma fondée sur l’hypothèse que la ma est causée par des dommages oxydatifs et un dysfonctionnement mitochondrial, en utilisant le CoQ10 comme antioxydant mitochondrial. Il a été constaté que la supplémentation exogène en CoQ10 peut protéger les cellules du neuroblastome MC65 de la neurotoxicité induite par le fragment C-terminal de la protéine précurseur amyloïde. Cet effet dépend de la concentration. Dans des expériences animales, la supplémentation en CoQ10 par voie alimentaire pendant un mois chez des souris femelles C57BL/6 âgées de 11 mois s’est révélée inhiber significativement les niveaux de protéine carbonyle dans le cerveau, ce qui indique une réduction des dommages oxydatifs.

Dans les essais cliniques, Karakahya et al. [35] ont traité 30 patients atteints de ma avec CoQ10 topique pendant 6 mois. Pour obtenir une plus grande biodisponibilité et une plus longue durée d’action, les auteurs ont administré le médicament par voie intravitréenne. Ils ont constaté que le CoQ10 améliorait la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) associées à la ma. En raison de la courte durée de l’administration du médicament, les chercheurs n’ont pas signalé de changements dans les symptômes cognitifs des patients.

En outre, une autre étude a traité 78 patients atteints de ma légère à modérée avec 400 mg de CoQ10 trois fois par jour pendant 16 semaines. L’efficacité a été évaluée à l’aide de marqueurs de stress oxydatif et de scores de fonction cognitive. L’étude a révélé que le traitement par CoQ10 n’influait pas sur les niveaux de biomarqueurs du liquide céphalorachidien associés à la pathologie amyloïde ou tau [36]. À l’heure actuelle, les résultats du traitement au CoQ10 dans la ma sont incohérents, ce qui peut être lié au choix des suppléments de CoQ10, aux différentes méthodes d’administration, aux différents temps d’administration des essais, et au fait que le poids moléculaire important rend difficile le franchement de la barrière hémato-liquide céphalorachidien pour atteindre les mitochondries neuronales. Par conséquent, il y a toujours une controverse au sujet de l’effet thérapeutique du CoQ10 sur la ma.

2. PD:Cooper et al. [37] ont démontré dans des expériences cellulaires que le CoQ10 peut être utilisé pour traiter des cellules neuronales dérivées de cellules souches pluripotentes induites de patients atteints de mp familiale et de personnes à haut risque, et ont constaté que le CoQ10 provoque des changements dans la pathophysiologie des cellules associées à la dysfonction mitochondriale.

Dans des expériences utilisant le modèle de souris PD, il a été constaté que lorsqu’on a reçu 200 mg/(kg· j) de CoQ10 dans le plasma, la concentration de CoQ10 dans le plasma des souris recevant un supplément de CoQ10 réduit était plus élevée que celle du CoQ10 oxydé, ce qui indique que le CoQ10 réduit est plus efficace comme supplément que le CoQ10 oxydé [38]. Dans les essais cliniques, dans un essai clinique en double aveugle, 300 mg de CoQ10 réduit par jour peut améliorer les symptômes de tremblements chez les patients de la maladie de la prostate en renverse les anomalies mitochondriales pendant 48 ou 96 semaines, ce qui est plus efficace que le groupe placebo [39].

Une autre méta-analyse portant sur 899 patients atteints de la maladie de parkinson a révélé que le CoQ10 était bien toléré par rapport au groupe placebo, mais n’était pas supérieur au placebo en termes de symptômes moteurs [40]. De plus, une étude visait à déterminer si une gamme de doses de CoQ10 est sûre et bien tolérée et si elle peut ralentir le déclin fonctionnel de la maladie de lyme.

Un essai à double insu contrôlé randomisé multicentrique A été mené. Dans l’essai, 654 patients ont reçu 300, 6 00, 1 200 mg/ j de CoQ10 ou de placebo, avec une période de suivi de 16 mois. Les résultats ont montré que le CoQ10 était sûr et bien toléré à une dose de 1 200 mg/ jour. Par rapport aux sujets placebo, les sujets CoQ10 présentaient une probabilité d’invalidité plus faible, et l’effet était meilleur chez les sujets recevant la dose la plus élevée. Le CoQ10 semble ralentir la détérioration graduelle de la fonction de dp, mais ces résultats doivent être confirmés dans des études plus vastes [41].

Dans une étude portant sur le traitement combiné de la créatine et du CoQ10 pour la maladie de parkinson, 75 patients ont été répartis au hasard dans des groupes de traitement et évalués après 12 ou 18 mois de traitement. Les résultats ont montré que le traitement combiné avec la créatine et le CoQ10 peut retarder le déclin dela fonction cognitive chez les patients atteints de maladie de parkinson et réduire les taux plasmatiques de PL [42]. Selon les résultats des études cliniques actuelles, bien que le CoQ10 ait un certain effet sur le dysfonctionnement mitochondrial et les mécanismes de stress oxydatif en PD, les dommages causés par le stress oxydatif mitochondrial peuvent être le résultat de multiples mécanismes neurodégénératifs plutôt que la cause principale de la maladie. Par conséquent, les interventions ciblant ce mécanisme peuvent ne pas avoir de bénéfices cliniques significatifs.

3. Maladie de Huntington (mh):Il existe des preuves que le stress oxydatif précoce de la dh s’accompagne d’un dysfonctionnement mitochondrial, qui s’aggrave les uns les autres et conduit à une carence énergétique [43]. Par conséquent, le CoQ10 peut être utilisé dans le traitement de la mh. Des expériences sur des animaux ont montré que dans le modèle transgénique R6/2 dela souris de HD, l’administration orale de CoQ10 ou de l’antagoniste NMD remacemide peut prolonger significativement la survie et retarder le développement de déficits moteurs, la perte de poids, l’atrophie cérébrale, et des inclusions neuronales. Le traitement combiné du CoQ10 et du remacémide s’est avéré plus efficace que l’utilisation de chaque agent seul, augmentant le taux de survie des souris R6/2 et N171-82Q de 32% et 17%, respectivement. L’imagerie par résonance magnétique a montré que le traitement combiné réduisait significativement l’hypertrophie ventriculaire in vivo [44].

Un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle A recruté 609 patients atteints de HD au stade précoce dans 48 sites aux États-Unis, au Canada et en Australie. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit CoQ10 2400 mg/ j, soit un placebo. Les critères de jugement primaire et secondaire n’étaient pas statistiquement différents entre les groupes de traitement après 60 mois de suivi. Tout au long de l’étude, le CoQ10 était généralement sûr et bien toléré, et il ne peut être prouvé que l’utilisation du CoQ10 puisse ralentir la progression de la maladie de la mh [45].

En savoir plus. Résumé et perspectives

Les patients présentant une carence en CoQ10 ont montré une amélioration clinique grâce à la prise de médicaments par voie orale, mais chez les patients neurodégénératifs, seul un soulagement partiel des symptômes cérébraux a été observé, ce qui peut être dû à des lésions cérébrales structurelles irréversibles avant le traitement et à une faible perméabilité du CoQ10 à travers la barrière hémato-encéphalique. Dans le même temps, les patients atteints de maladies neurodégénératives peuvent avoir d’autres maladies qui affectent l’absorption des suppléments de CoQ10, ce qui conduit à des résultats insignifiants après leur prise. Par conséquent, étant donné la complexité des maladies neurodégénératives et des comorbidités, il se peut que les méthodes de traitement monomédicamenteux ou uniciblé ne soient pas suffisantes et qu’une approche plus complète ou une stratégie de traitement combinée soit nécessaire.

D’autre part, l’idebenone, un analogue du CoQ10, est un composé antioxydant avec une sécurité clinique bien établie et est actuellement utilisé pour traiter l’ataxie et la ma [46]. À l’avenir, de nouveaux modèles de médicaments peuvent être envisagés sur la base des sites de fixation du CoQ10 pour surmonter les goulets d’étranglement de son faible taux d’absorption dans le corps humain et la barrière hémato-encéphalique.

Dans le même temps, le CoQ10 existe à l’état réduit et oxydé dans le corps humain. Étant donné que le cerveau normal contient des niveaux élevés de panthénol, la supplémentation en panthénol peut avoir un meilleur effet sur les maladies neurodégénératives. Par conséquent, l’état chimique du CoQ10 doit être pris en compte dans la conception du médicament pour les patients atteints de maladies neurodégénératives. Cependant, la nature oxydable du CoQ10 dans l’air doit être prise en compte. Le mécanisme physiologique du CoQ10 dans le traitement peut être envisagé en fonction de son site et de sa voie, et son rôle dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives peut être exploré plus en profondeur.

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