Etude sur l’acide hyaluronique et ses dérivés

Acide hyaluronique (HA), également connu sous le nom deAcide vitreux, est une sorte de mucopolysaccharide acide macromoléculaire linéaire largement distribué dans le corps humadanset le corps animal. En 1934, le Professeur Meyer de l’université de ColumbiA aa isolé l’acide hyaluronique du corps vitré de cow&#En 1937, Kendell et al. ont extrait de l’acide hyaluronique du bouillSur lede fermentation. Après des années de recherche, les gens ont une compréhensiSur leclaire de la structure, des propriétés et des fonctions de l’acide hyaluronique, et il a été appliqué dans de nombreux domaines tels que la beauté, les produits de soins de santé, les produits cliniques et pharmaceutiques.

1 DistributiSur led’acide hyaluronique

L’acide hyaluronique est largement distribué dans la nature, dans le corps, plus de50% d’acide hyaluroniqueExiste dans la peau, les poumons et les intestins. En outre, il se trouve également dans les tissus interstitiels tels que le liquide synovial, le cartilage, le cordSur leombilical et la paroi des vaisseaux sanguins. Dans les premières études, la principale source d’acide hyaluronique était le cordSur leombilical. Actuellement, l’acide hyaluronique peut être extrait des tissus animaux, tels que les grains de poulets, l’humour vitreux de l’œil, le cartilage cérébral, les fluides articulaires, ou fermenté par des bactéries, telles que Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, etc. [1]. La méthode de fermentatiSur lede la productiSur led’acide hyaluronique remplace progressivement la méthode d’extractiSur letissulaire en raison de son faible coût, des matières premières abondantes, facile à produire à grande échelle et de la haute qualité moléculaire de l’acide hyaluronique obtenu.

Ces dernières années, les dernièresRecherche sur l’acide hyaluroniqueDans le pays et à l’étranger s’est concentré sur l’optimisation du processus de fermentation ainsi que la dérivation et la dégradation de l’acide hyaluronique. Cependant, la technologie de fermentation en Chine n’est pas mature, de sorte que l’extraction des tissus a toujours un rôle irremplaçable. En même temps, les gens essaient également de trouver de l’acide hyaluronique provenant d’autres organismes. Chine et#39; S les ressources marines sont grandes en quantité, bon marché et facile à obtenir, et les yeux de poisson sont le gaspillage du processus de développement de la pêche, s’ils sont rejetés, non seulement gaspillage de ressources, mais aussi facile à former l’eutrophisation du plan d’eau, mettant endanger l’environnement écologique. Cependant, l’extraction d’acide hyaluronique des yeux de poisson en tant que matière première peut non seulement obtenir l’effet de l’utilisation des déchets et du développement complet, mais également réduire le coût et répondre à la demande économique.

2 Structure et propriétés de l’acide hyaluronique

2.1 Structure de l’acide hyaluronique

Acide hyaluroniqueEst le seul mucopolysaccharide sans soufre connu jusqu’à présent, c’est un polymère polysaccharide à chaîne droite linéaire formé par l’arrangement répété des unités disaccharides, l’acide d-glucuronique et la n-acétylglucosamine sont reliés par β-1,3 liaison glycosidique dans chaque unité disaccharide, et les unités disaccharides sont reliés par β-1,4 liaison glycosidique. La molécule se compose de deux monosaccharides dans un rapport molaire 1:1 [2]. La structure de l’acide hyaluronique provenant de différentes sources organisationnelles est la même, mais la longueur de la chaîne du sucre et la masse moléculaire sont différentes, la masse moléculaire relative est généralement de 105 à 107, et le nombre d’unités disaccharides est de 300 à 1 100 paires [3].

2.2 propriétés de l’acide hyaluronique

L’acide hyaluronique est généralement un solide blanc amorphe, incolore et inodore, à forte hygroscopicité, très soluble dans l’eau, insoluble dans les solvants organiques. L’acide hyaluronique forme une colonne spiralée rigide de 200nm dans l’espace, et la face interne de la colonne est fortement hydrophile en raison des groupes hydroxyle; En même temps, en raison de la disposition directionnelle continue des groupes hydroxyle, il forme une région fortement hydrophobe sur laChaîne moléculaire de l’acide hyaluronique[4]. En même temps, en raison de l’orientation continue des groupes hydroxyle, des régions hautement hydrophobes se forment dans la chaîne moléculaire de l’acide hyaluronique [4]. L’acide hyaluronique a une très forte capacité d’absorption d’eau, une bonne pression osmotique et une viscoélasticité en solution aqueuse, et son affinité pour l’eau adsorbée est environ 1000 fois sa propre masse, de sorte qu’il est reconnu comme un facteur hydratant naturel [5-6].

3 préparation de l’acide hyaluronique

Acide hyaluroniquePeut être préparé par extraction tissulaire ou fermentation. La Fermentation n’est pas limitée par la source d’acide hyaluronique, a un rendement élevé et un faible coût, et est facile à former une production industrielle à grande échelle sans risque de contamination par des virus pathogènes d’origine animale, de sorte qu’elle est progressivement devenue un sujet de recherche brûlent. Cependant, la méthode de fermentation est limitée par des exigences élevées en matière d’équipement, des investissements élevés au stade initial, un grEt en plusvolume de bouillon de fermentation et une grande quantité de bactéries et de leurs métabolites, etc., et le volume de traitement et la complexité de l’isolement d’acide hyaluronique sont plus élevés que ceux de la méthode d’extraction des tissus.

3.1 extraction tissulaire

3.1.1 matières premières terrestres

La matière première la plus couramment utilisée pour l’extraction des tissus est les couronnes de poulet, qui est généralement broyé directement puis traité avec de l’acétone ou de l’éthanol, puis extrait avec de l’eau stérile directement ou chauffée. Dong jeuneKang[7] a coupé des couronnes de poulet congelées en morceaux et répété la précipité d’acétone plusieurs fois, et après séchage, ils ont obtenu 80g de couronnes de poulet en poudre séchée, et 500mg d’acide hyaluronique a été extrait, avec un rendement final de 0,6%. Wang Jian et al[8] ont employé l’enzyme brute domestique de trypsdanspour extraire des couronnes de poulet après le broyage, et ont filtré avec le tissu filtrant de 120 mailles et la terre diatomée à 60 ℃, pendant ce temps, l’effet de la digestion d’enzymes secondaires sur la pureté etLa masse moléculaire de l’acide hyaluronique a également été étudiée, et le rendement final d’acide hyaluronique des couronnes de poulet était de 0,4% ~ 0,6%.

Le corps vitré de l’oeil est une autre source importante d’acide hyaluronique et, au début, les yeux des organismes terrestres tels que les vaches et les moutons étaient principalement utilisés comme matière première principale. Guo Yutao et al[9] ont utilisé le corps vitré debovinYeux comme matière première, pelé de la peau externe, enlevé la lentille, et obtenu le liquide corporel vitré. Après une série de processus de séparation et de purification, le taux final de récupération de l’acide hyaluronique de 79,5%.

3.1.2 ressources biologiques marines

L’acide hyaluronique extrait d’organismes terrestres contient souvent des bactéries pathogènes, ce qui pose des problèmes de sécurité aux produits. Par conséquent, le point critique actuel de la recherche consiste à utiliser des organismes aquatiques relativement sûrs comme matières premières, dont le plus couramment utilisé est l’oeil de poisson. L’œil de poisson est un déchet dans le processus de développement de la pêche parce qu’il est abondant, bon marché et facile à obtenir, et s’il est jeté, il est non seulement un gaspillage de ressources, mais aussi susceptible de provoquer l’eutrophisation du plan d’eau, ce qui est préjudiciable à l’environnement écologique. Par conséquent, l’extraction de l’acide hyaluronique des yeux de poisson en tant que matière première peut non seulement produire l’effet d’une utilisation des déchets et d’un développement complet, mais aussi réduire le coût de l’extraction de l’acide hyaluronique [10]. QdansQian'an et al. [11] ont décongelé l’œil de calmar et décapé le corps vitré, l’ont mis dans un dégraissage à l’acétone pendant 24h, séché, broyé, puis extrait avec une solution de chlorure de Le sodiumà 0,2mol /L. Après digestion neutre de la protéase, la finaleRendement en acide hyaluroniqueAtteint 85,7% et le taux d’élimination des protéines atteint 91,1%.

Yao Meiqdanset al.[12] ont étudié l’effet de l’élimination des protéines par la méthode de Sevage, la précipitation ponctuelle isoélectrique (IEP) et l’acide trichloroacétique (TCA) après avoir obtenu l’extrait brut d’acide hyaluronique des yeux de calmar, et la teneur en protéines de la méthode de IEP contenait la plus faible quantité de protéines, et la teneur en protéines du produit final était de 3,06 %, avec le totalRendement en acide hyaluronique de 2,96%....... Amagai et al.[13] ont obtenu de l’acide hyaluronique de haute pureté par précipitation et dissolution répétées de CPC Cet précipitation d’alcool avec une solution d’éthanol à 95% contenant 10% d’acétate de potassium. Muradoa et al.[14] ont obtenu de l’acide hyaluronique d’une masse moléculaire de 2000 kDa et d’une pureté de 99,4 % en utilisant l’ultrafiltration et la dialyse de l’extrait d’acide hyaluronique de l’espadon. Lu Jiafang [15] a utilisé la chromatographie sur colonne DEAE-Sephadex A-25 pour purifier l’acide hyaluronique des yeux de calmar et a élué avec de l’eau distillée et une solution de 0,95mol /L de NaCl étape par étape pour obtenir deux fractions d’acide hyaluronique, qui représentaient respectivement 5,22 % et 82,37 % du volume de l’échantillon.

Outre les yeux de poisson, d’autres organismes aquatiques sont également riches en acide hyaluronique. Sun Zhihua et al.[16] ont étudié l’extraction de l’acide hyaluronique à partir du mucus de loach, et les résultats ont montré que l’extrait contenait de l’acide hexandioïque et de l’acide aminocaproique, et l’analyse par spectroscopie infrarouge a montré que l’extrait était en parfaite conformité avec le modèle de balayage de la norme d’acide hyaluronique. Nicola et al. [17] ont obtenu pour la première fois de l’acide hyaluronique à partir de moules mauves bivalves mollusques, et la pureté de l’acide hyaluronique a atteint 97% après dégraissage, digestion enzymatique et résine échangeuse d’anions, etc. Giji[18] a extrait de l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire de 1 365 kDa du foie de raie, et les résultats d’analyse ont montré qu’il était de grande pureté et une bonne activité antioxydante. Ces dernières années, avec la demande croissante du marché pour l’acide hyaluronique, la production d’acide hyaluronique à partir d’organismes aquatiques est progressivement devenue un enjeu important dans le développement rationnel des ressources marines.

En plus des coques, des yeux de poisson et des loaches,L’acide hyaluronique a également été extrait de la peau de porc, peau de grenouille des forêts et membrane de coquille d’œuf [19-20].

3.2 préparation d’acide hyaluronique modifié

L’acide hyaluronique obtenu par extraction tissulaire et fermentation microbienne présente les désavantages d’une mauvaise stabilité, une sensibilité à l’hyaluronidase et aux radicaux libres, une dégradation facile, un temps de rétention court dans le corps et un manque de résistance mécanique dans le système aqueux, ce qui limite considérablement l’application, il est donc nécessaire de le modifier pour améliorer sa résistance mécanique et ses propriétés anti-dégradation [21].

3.2.1 réticulation de l’acide hyaluronique

Le conseil des ministresRéticulation de l’acide hyaluroniqueFait référence à la réaction de réticulation intermoléculaire entre l’acide hyaluronique et l’agent de réticulation avec les groupes fonctionnels pertinents, ou la réaction de réticulation intramoléculaire avec l’agent de réticulation comme catalyseur, pour obtenir la structure de maille moléculaire avec le degré de réticulation différent, qui a pour conséquence la croissance de la chaîne moléculaire de l’acide hyaluronique, l’augmentation de la masse moléculaire moyenne, l’amélioration de la viscoélasticité, l’affaiblissement relatif de la solubilité dans l’eau, Et l’amélioration de la résistance mécanique [22-23]. Les méthodes de réticulation couramment utilisées comprennent la réticulation d’hydrazide, la réticulation de disulfure, la réticulation de polyéthylène glycol, la réticulation d’aldéhyde et la réticulation de carbodiimide.

(1) réticulation d’hydrazide: des composés d’hydrazide peuvent être utilisés comme agents de réticulation pour modifier des gels fluides en gels cassants et mécaniquement durs, et l’agent de réticulation le plus couramment utilisé est le dihydrazide adipique (ADH), qui est utilisé pour produire des dérivés stables de HA-ADH Hd’acide hyaluronique en présence d’une grande quantité de dihydrazide adipique. Xu et al. [24] ont préparé des films de gel HA-ADH par voie chimiqueModification de l’acide hyaluroniqueMolécules utilisant l’adh comme agent de réticulation. Le film réticulé était évidemment dissous dans le tampon, la solubilité était plus faible qu’avant la réticulation et la stabilité était améliorée.

(2) (2) (2) Réticulation Carbodiimide: le Carbodiimide (EDC) peut réagir avec leGroupe carboxyle de l’acide hyaluroniqueEn solution acide pour former des composés n-acylurée, puis l’ajouter avec différents carbodiimides pour former des dérivés récroisés avec une bonne stabilité, une rigidité élevée, une biodensité élevée et une résistance élevée à la dégradation d’enzymes d’acide hyaluronique [25]. Lai et al.[26] ont étudié la biocompatibilité du gel d’acide hyaluronique réticulé par edc dans la chambre antérieure de l’oeil de souris, et les résultats ont montré que, comparativement aux membranes réticulées par glutaraldéhyde, ces membranes de gel étaient plus biocompatibles avec l’oeil et avaient une résistance à la traction plus élevée.

(3) réticulation du Sulfone: la réticulation rapide du divinyl Sulfone (DVS) avec le groupe hydroxyle de l’acide hyaluronique à la température ambiante a donné lieu à des gels aux propriétés différentes. Le degré de réticulation du gel peut être changé en contrôlant laConcentration d’acide hyaluronique, masse moléculaire, valeur HA/DVS et pH du milieu réactionnel. Wang Yanguo et al. [27] ont obtenu des gels DVS-HA en réticulant les DVS à température ambiante, ont utilisé la précipitation à l’éthanol pour éliminer les DVS résiduels, et ont finalement produit de la poudre sèche d’acide hyaluronique réticulée.

(4) photoréticulation: la photoréticulation présente les avantages d’une réaction rapide, d’une bonne reproductibilité et d’un solvant non toxique, très approprié à la préparation de l’hydrogel d’acide hyaluronique. Luo Chunhong et al.[28] ont utilisé du méthacrylate de glycidyle (GMA) pour modifier chimiquement l’acide hyaluronique, puis l’ont rétilisé pour former de l’hydrogel sous rayonnement. Les résultats ont montré qu’en augmentant le degré de substitution de l’acide hyaluronique par GMA, la densité de réliaison de l’hydrogel pourrait être augmentée, ce qui a conduit à des pores plus petits, des propriétés mécaniques améliorées et un taux de dégradation plus lent du gel. Dans l’étude ultérieure, Luo Chunhong a construit un hydrogel d’acide hyaluronique récroisé double auto-renforcé. Dans un premier temps, des microsphères d’acide hyaluronique avec différentes densités de réticulation ont été préparées par polymérisation par microémulsion en phase inversée (réticulation primaire), puis modifiées avec du méthacrylate de glycidyle (GMA) pour introduire des liaisons double réactives, puis la chaîne moléculaire d’acide hyaluronique modifiée par GMA a été utilisée comme phase de base et les microsphères modifiées comme phase de renforcement, puis la réticulation a été effectuée deux fois sous rayonnement ultraviolet, ce qui a conduit à uneAcide hyaluronique à double réticulationHydrogel avec structure à double réticulation. Ce type d’hydrogel améliore la résistance mécanique de l’acide hyaluronique et prolonge le temps de libération soutenue des protéines [29].

2.2.2 acide hyaluronique non réticulé

(1) estérification:L’estérification de l’acide hyaluronique comprend l’hydroxyleEt la modification carboxyle, c.-à-d., le groupe hydroxyle dans la structure de l’acide hyaluronique subit une estérification avec des acides ou des anhydrides, ou le groupe carboxyle réagit avec des alcools, des phénols, des époxydes ou des hydrocarbures halogènes pour former des dérivés estérifiés. Vázquez et al. [30] ont pénétré de l’hyaluronate de sodium dans de l’acide dans une résine échangeuse de cations, ont ajouté de l’hydroxyde de tétrabutylammonium à la neutralité, ont lyophilisé l’acide hyaluronique, l’ont dissous dans du diméthylsulfoxyde anhydre (DMSO) et ont ajouté du p-chlorométhylstyrène pour obtenir le composé ester HA-VB. Ce composé peut être réticulé sous l’action de la lumière ultraviolette.

(2) Modification de greffe: laRéaction de greffe d’acide hyaluroniqueImplique la greffe de petites molécules ou polymères sur la chaîne principale de l’acide hyaluronique. Oldinski et al[31-32] ont préparé un biomatériau pour la réparation du tissu osseux par copolymérisation par greffe d’acide hyaluronique avec du polyéthylène haute densité (HDPE). Palumbo et al. [33] ont préparé du sel de tétrabutylammonium de faible masse moléculaire d’acide hyaluronique (HA-TBA), puis l’ont réagi avec de l’acide polylactique activé par NHS (PLA-NHS) dans du diméthylsulfooxyde pour obtenir le copolymère de greffon HA-PLA.

(3) modification hydrophobe:L’acide hyaluronique est fortement hydrophile, existe souvent sous forme de sel de sodium, et est insoluble dans la plupart des solvants organiques, il est donc difficile de le modifier ou de le combiner avec de nombreuses substances hydrophobes. Pravata et al.[34] ont modifié l’hyaluronate de sodium avec du bromure de ctylammonium (CTA-Br) pour obtenir du CTA-HA hydrophobe, puis ont greffé du poly(acide lactique) (COL-OLA), dont le chlorure était terminé, sur de l’acide polylactique activé par NHS (PLA-NHS) dans du diméthylsulfooxyde. (ensuite, du COL-OLA a été greffé sur du CTA-HA dans du diméthylsulfoxyde pour obtenir le dérivé dégradable du CTA-HAOLA, qui peut ensuite être auto-assemblé en solution aqueuse pour former un hydrogel.

4 Application d’acide hyaluronique

Il est bien connu que l’acide hyaluronique a été largement utiliséDans les cosmétiques, ophtalmologie et chirurgie articulaire en raison de ses propriétés physico-chimiques uniques. Il est à noter que l’effet de l’acide hyaluronique est étroitement lié à sa masse moléculaire, qui varie selon le but de l’utilisation. L’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée a un bon effet hydratant et lubrifiant et est principalement utilisé en ophtalmologie ou en chirurgie articulaire; L’acide hyaluronique de masse moléculaire moyenne a un bon effet de libération lente et est souvent utilisé dans les cosmétiques et l’anti-adhérence post-chirurgicale; Et l’acide hyaluronique de petite masse moléculaire a des effets anti-tumoraux, immunomodulateurs et favorisant l’angiogenèse [35].

4.1 Applications de l’acide hyaluronique à masse moléculaire élevée (HMWHA)

4.1.1 traitement des maladies articulaires

L’acide hyaluronique est le composant principal du cartilage articulaire et du liquide synovial. Dans l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et d’autres polyarthrite infectieuse et non infectieuse, la concentration et la masse moléculaire de l’acide hyaluronique dans le liquide synovial sont réduites, et le cartilage est dégradé et détruit, ce qui entraîne un dysfonctionnement physiologique des articulations [36]. Par conséquent, dans le traitement de maladies articulaires, l’acide hyaluronique peut être complété pour restaurer la fonction de lubrification du liquide synovial et favoriser la réparation articulaire, et l’effet deAcide hyaluronique de masse moléculaire élevéeEst meilleur que celui de l’acide hyaluronique de basse masse moléculaire.

Selon Ji[37], des injections intra-articulaires régulières de 1% exogèneAcide hyaluronique de masse moléculaire élevéePeut non seulement augmenter la teneur en acide hyaluronique dans la cavité intra-articulaire, mais aussi agir comme un liquide synovial pour protéger le cartilage articulaire contre l’usure et ralentir la dégénérescence du cartilage articulaire. Fu Lifeng [38] compared Le conseil des ministresefficacy De laSynvisc (欣维可) Et en plusHyalgan (海尔根) avecrelative moléculairemass De la6 × 106-7 × 106 on rabbit knee osteoarthritis, Et en plusLe conseil des ministresresults showed that Le conseil des ministresdegree De ladamage to Le conseil des ministresknee cartilage in Le conseil des ministresSynvisc group was lower than that in Le conseil des ministresHyalgan group. Les résultats ont montré que le degré de lésion du cartilage dans l’articulation du genou du groupe Synvisc était inférieur à celui du groupe Hyalgan, et que l’effet protecteur du Synvisc était plus fort et l’effet thérapeutique meilleur.

4.1.2 applications ophtalmiques

Le conseil des ministresStructure réticulaire de l’acide hyaluroniqueVarie selon sa masse moléculaire. Comparé à l’acide hyaluronique de basse masse moléculaire, l’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée forme une structure réticulaire plus complète, ainsi sa viscoélasticité est plus élevée, l’hydrophilicity et la lubrification sont meilleures, et il peut stabiliser le film lacrymal, empêcher la cornée de se dessécher, réduire la friction des tissus oculaires, et soulager le syndrome de l’œil sec. Il peut stabiliser le film lacrymal, empêcher la sécheresse cornéenne, réduire la friction des tissus oculaires et soulager l’œil sec. Lorsqu’il est combiné avec la fibronectine, il peut favoriser la connexion et l’extension des cellules épithéliales cornéennes et accélérer la cicatrisation des plaies cornéennes [39].

En outre, l’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée peut empêcher les adhésions postopératoires [40-41], et a pour effet la libération lente des médicaments [42].

4.2 Application d’acide hyaluronique à faible masse moléculaire (LMWHA)

Actuellement,Acide hyaluronique et ses dérivésEn tant que système de délivrance de médicaments est un sujet de recherche brûlant, qui est basé sur le fait que l’acide hyaluronique peut se lier à certains récepteurs spécifiques sur la surface de la cellule, de sorte que son utilisation comme véhicule de médicament peut améliorer le ciblage des médicaments, et en même temps prolonger la durée d’action du médicament in vivo, améliorer la biodisponibilité, et améliorer l’efficacité thérapeutique. Comparé à l’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée, l’acide hyaluronique de masse moléculaire faible a les propriétés de faible viscosité, anti-tumeur et activation des cellules immunitaires, de sorte qu’il est souvent utilisé comme vecteur de médicament.

4.2.1 nanoparticules d’acide hyaluronique

Choi et al. [43]Acide hyaluronique utiliséPour produire des nanoparticules. Après administration systémique à des souris porteuses de tumeurs, les nanoparticules d’acide hyaluronique pourraient circuler dans le sang pendant 2 jours et s’accumuler sélectivement au site de la tumeur. De plus, les nanoparticules d’acide hyaluronique peuvent être modifiées avec hydrophobicité, ou transformées en nouveaux copolymères et dérivés de greffes pour changer la taille des particules et la capacité de chargement de médicaments et améliorer la capacité de ciblage. Il a été démontré dans [44] qu’après administration systémique de nanoparticules d’acide hyaluronique, elles s’accumulent généralement d’abord dans le foie, mais les nanoparticules d’acide hyaluronique glycolé en polyéthylène peuvent effectivement réduire ce phénomène, et en même temps, leur temps de circulation dans le sang était considérablement augmenté, et leur effet d’accumulation dans le site tumoral était 1,6 fois plus élevé que celui des nanoparticules d’acide hyaluronique non modifiées.

4.2.2 porteurs de lipides modifiés à l’acide hyaluronique

Le Liposome est un transporteur largement utilisé dans le système d’administration de médicament, qui a la libération lente, le ciblage et la biocompatibilité. S’ils sont fixés avec des glycoconjugués tels que l’acide hyaluronique, ils peuvent atteindre la cible plus efficacement, mais l’acide hyaluronique attaché doit être de l’acide hyaluronique de faible masse moléculaire et sonoligosaccharides, parce que l’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée a une viscosité élevée, ce qui affecte les propriétés rhéologiques du médicament [45].

Yang Xiaoyan [46] a préparé des porteurs nanolipides de paclitaxel (PTX-NLC), puis a adsorbe de l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire relative de 300 000 000 et 1 000 000 000 000 à la surface de PTX-NLC par adsorption de charge pour obtenir les porteurs nanolipides de paclitaxel modifié à l’acide hyaluronique de cible active (HA-NLC), respectivement. Les résultats ont montré que l’utilisation deAcide hyaluronique à faible masse moléculairePourrait produire un support plus stable. Les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques in vivo ont montré que l’ha-nlc avait un meilleur effet de suppression des tumeurs in vivo que le paclitaxel injection Taisu ®, et a prolongé le temps de circulation du médicament in vivo et réduit la toxicité cardiaque et rénale. En même temps, l’efficacité totale de ciblage de HA-NLC dans la tumeur a été multipliée par environ 1,4, et le ciblage actif de la tumeur était évident. Zhang Wenqiang[47] a d’abord dégradé l’acide hyaluronique macromoléculaire et a obtenu de l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire relative de 150 000~200 000, puis a préparé le liposome d’acide hyaluronique par la méthode d’évaporation en phase inverse et a étudié sa perméabilité, ce qui a fourni une base théorique pour l’acide hyaluronique à utiliser dans les cosmétiques avec le liposome comme support.

4.2.3 couplage de l’acide hyaluronique et des médicaments

Le groupe carboxyle, le groupe ammoniacal et le groupe réducteurFin de l’acide hyaluroniqueL’invention peut être amidée et estérifiée et associée à des médicaments antitumoraux pour former un corps de couplage de médicaments, qui peut prolonger le temps de rétention de l’ancien médicament dans le corps et améliorer la solubilité dans l’eau du médicament et le ciblage de la tumeur. Xin Dingtui [48] a conçu un nouveau type de médicament anticancéreux système de précurseurs de paclitaxel utilisant l’acide hyaluronique de faible masse moléculaire comme support. La Leucine, la phénylalanine et la valine ont été utilisées comme liens de liaison pour se lier aux molécules du médicament, puis liées à l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire de 9.800 Da, ce qui a entraîné une forte augmentation de la masse moléculaire du médicament original, et ainsi la solubilité dans l’eau a été affectée, et paclitaxel&#La solubilité a augmenté, avec un bon effet de destruction cellulaire et une valeur de ci50 inférieure à celle du médicament original. Galer et al. [49] ont utilisé un accouplement acide hyaluronique paclitaxel dans un modèle de tumeur de la souris de carcinome épidermoïde du cou (SCCHN), qui inhibait efficacement la croissance tumorale et augmentait le taux de survie des souris par rapport à celui de l’injection de paclitaxel pur. Ding Baoyue et al.[50] ont utilisé de l’acide hyaluronique (MW = 150 000) pour modifier les composés de liaison de la doxorubicine (DOX) et de la polyamide-amine pour former un système d’administration de médicament porteur de polymère dendritique nanoporteur, ce qui pourrait augmenter significativement l’absorption intracellulaire du médicament par rapport à la solution de doxorubicine, et en même temps favoriser l’entrée de la doxorubicine dans le noyau des cellules cibles, ce qui pourrait améliorer encore l’efficacité thérapeutique.

4.2.4 nanogels d’acide hyaluronique

Les Nanogels sont généralement des particules d’hydrogel composées de réseaux polymères réticulés chimiquement ou physiquement, qui peuvent être utilisées comme un nouveau type de vecteurs de médicaments en raison de leur capacité de charge élevée et de leur stabilité. Jieying Ding [51] a étudié l’effet de la masse moléculaire de l’acide hyaluronique sur l’acide hyaluronique sulfhydrylé dans la préparation de supports de pellicule d’hydrogel multicouches d’acide hyaluronique polysulfhydrylé (alcool vinylique). Les résultats ont montré que les groupes sulfhydryliques totaux et les liaisons disulfées liées à la chaîne de l’acide hyaluronique diminuaient avec l’augmentation de la masse moléculaire, ce qui pourrait être attribué au fait que le poids moléculaire plus élevé de l’acide hyaluronique et la chaîne moléculaire plus longue rendaient plus difficile la formation de liaisons disulfées par les groupes sulfhydryliques libres. Duceppe et al.[52] ont utilisé du Le chitosanà masse moléculaire ultra-basse pour fabriquer un nouveau type de nanogel avec de l’acide hyaluronique. Duceppe et al. [52] ont utilisé du chitosan à masse moléculaire très faible et de l’acide hyaluronique pour fabriquer un nouveau type de nanogel. Lorsque le chitosan et l’acide hyaluronique ont été mélangés dans un rapport 4:1 avec une masse moléculaire de 5 kDa et 64 kDa respectivement, on a obtenu un gel d’une taille moyenne de 146 nm. D’autres études ont montré que le taux de transfection de l’adn encapsuléGel d’acide chitosan-hyaluroniqueDe 0,7 % à 25% dans les mêmes conditions.

4.2.5 microsphères d’acide hyaluronique

Li Dan et al[53] préparéHyaluronate de sodiumMicrosphères par méthode d’émulsification récroisée, qui a réduit le taux de libération de médicament, prolongé le temps de libération de médicament et amélioré la biodisponibilité à travers le squelette insoluble des microsphères. Liang Henglun et al.[54] ont conclu que l’acide hyaluronique, en tant que support de médicament unique, présente les lacunes suivantes: l’acide hyaluronique de faible masse moléculaire est facilement conservé et métabolisé par le foie, et il est difficile d’atteindre les tissus cibles; L’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée n’a pas de ciblage actif en raison de la perte de cytotoxicité médiée par le récepteur. Par conséquent, Liang Henglun et al. [54] ont utilisé de l’hyaluronate de sodium de faible poids moléculaire associé au chitosan pour préparer une sorte de microsphères couplées à l’acide hyaluronique et au chitosan (DTX-HACTNPs) avec une taille de particule moyenne de 228 nm, dans l’espoir de conserver la propriété de cible active de l’acide hyaluronique de médicament et de surmonter les autres faiblesses, Et l’essai MTT Ta démontré que les microsphères couplées à l’acide hyaluronique pouvaient réduire la cytotoxicité non sélective et maintenir la propriété de ciblage actif du médicament grâce à la propriété de ciblage actif.

L’essai MTT a montré que leMicrosphères de médicaments couplées à l’acide hyaluroniquePourrait réduire la cytotoxicité non sélective et maintenir l’activité antitumoral du médicament par le ciblage actif. De même, Zhou Panghu et al[55] ont montré que les microsphères d’acide hyaluronique et de chitosan pouvaient inhiber de manière significative l’activité de l’oxyde nitrique Synthase:Inductible:dans les chondrocytes ostéoarthritiques in vitro, évitant la production excessive de NO, empêchant ainsi la destruction du cartilage articulaire et protégeant les Les chondrocytes.

4.2.6 nanoémulsion d’acide hyaluronique

Les nanoémulsions sont de bons vecteurs pour l’administration de médicaments transdermiques en raison de leur petite taille de particules, de leur grande perméabilité transdermique et de leur grande capacité de charge de médicaments. Gao Yuanyuan et al.[56] ont utilisé de l’acide hyaluronique d’une masse moléculaire de 10-110 K comme support, et ont préparé un nanosupport d’acide hyaluronique encapsulé de 10,11 méthylènedioxycamptothécine (MD-CPT) par microémulsion, qui avait une efficacité transdermique significativement plus élevée et une efficacité médicinale améliorée par rapport à la solution d’éthanol MD-CPT. Kong et al.[57] ont préparé des nanoémulsions a /W/S en modifiant l’acide hyaluronique, dans lequel le dichlorométhane était la phase huileuse, HA-GMA était la phase aqueuse, et Tween-80 et Spectra-20 ont été utilisés comme agents tensioactifs. Les nano-émulsions avaient une faibleprotéinesLa dispersion, la distribution uniforme et la plus petite taille des particules était de 39,7 nm, ce qui était un bon support pour les médicaments lipophiles.

4.2.7 autres applications

Zhang Jinxiang et al.[58] ont conclu queAcide hyaluronique à petites moléculesDégradée par HMW — l’ha pourrait activer les principales cellules immunitaires du foie, les cellules de brûlure, et favoriser la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires, qui ont déclenché la réponse inflammatoire, alors que la masse moléculaire élevée de l’acide hyaluronique n’avait pas cette fonction. L’acide hyaluronique de faible masse moléculaire peut également agir comme molécule de signalisation de danger endogène pour améliorer la réponse immunitaire humorale aux antigènes inactivés du vha, et peut donc également être utilisé comme adjuvant immunitaire [59].

5 marché de l’acide hyaluronique

En ce qui concerne l’acide hyaluronique pharmaceutique, le nombre de personnes souffrant de maladies telles que l’arthrose du genou a augmenté de 4 millions de 2000 à 2010, ce qui a conduit à une croissance rapide de la demande pourAcide hyaluronique comme supplément viscoélastique....... Au Canada, le marché de l’orthopédie$13 millions rien qu’en 2012. Au Japon, le marché de l’acide hyaluronique pour le traitement du genou est évalué à plus de$5 millions, et il y a une demande croissante pour de nouvelles options de traitement. En raison du vieillissement accéléré de la population mondiale et de la recherche croissante sur l’acide hyaluronique en médecine, l’utilisation de l’acide hyaluronique comme anti-inflammatoire non stéroïdien, etc., contribuera également à élargir le marché de l’acide hyaluronique en médecine [60].

6 Conclusion

Avec l’amélioration du niveau de vie,La santéDevient de plus en plus important pour les gens, et le potentiel de développement du marché de l’acide hyaluronique en Chine augmente. La Chine a un long littoral et de riches ressources marines, mais une grande quantité de déchets est produite dans le processus de production et de traitement chaque année, ce qui n’est pas seulement un gaspillage de ressources, mais aussi une forte pression sur l’environnement. L’utilisation de ressources marines bon marché et facilement disponibles pour extraire l’acide hyaluronique réduit non seulement les coûts de production, mais aussi l’impact du traitement des déchets sur l’environnement, et ouvre la voie au développement de produits à forte valeur ajoutée.

Référence:

[1]Eun Ju Oh,Kitae Park,Ki Su Kim,et al.cible spécifique et longue durée d’action   Livraison de Thérapeutiques de protéines, de peptides et de nucléotides utilisant hyaluronic acide  Produits dérivés.  Revue de presse Of Controlled Release,2010,141 :2-12.

[2]Cui Y,Duan Q,Li Y YYYH. Les progrès de la recherche dans l’acide hyaluronique. Université des sciences et de la technologie de Chang chun,2011,34 (3) : P. 101-106.

[3]Meng F FFT,Tan C Y,Liu F J,et al.The caractéristiques, préparation Et applicationd’acide hyaluronique. Produits chimiques fins et de spécialité, 2012,20(5) : 17-22.

[4]Song L,Wang T F. Recherches actuelles sur l’acide hyaluronique. Revue de presseDe laShan Dong Polytechnic Université,2012,26(2) : 15-18.

[5]Pan H M. Recherches actuelles sur l’acide hyaluronique. Si Chuan Food Et en plusFermentation,2003,1 (39) : 5-9.

[6]Liu H,Liu A J. Produits saint en Cosmétiques -- hyaluronique Acide. Chemistry Teaching,2012,11 :72-75.

[7]Dong jeune Kang. Je ne sais pas. Extractionde Acide hyaluronique de Peigne de coq Et caractérisation à l’aide du fractionnement écoule-champ écoulement (FlFFF) couplé avec  multiangle  lumière dispersion (MALS).Journal De la séparation Science,2010,33 (22) : 3530- 3536.

[8]Wang J,Xie  Z,Wang  Q. - les femmes Le conseil des ministres  optimisation  De la Le conseil des ministres  La production industrielle Conditions générales  De la  Cockscomb, membre de la commission. — (en) Monsieur le président,  hyaluranique  Acide. Chinese Revue de presseDe laBiochemical Pharmaceutics,2011,32(6) :472-475.

[9]Guo Y T,Chen B,Jiang Y R, et al. Une nouvelle méthode de purification De hyaluronic acide À partir de bovin vitreux Corps. Très bien  Produits chimiques, 2008,25 (3) : 246-259.

[10] en savoir plus Antonio ⊋ zquez,Isabel [unused_word0006] guez-amado, [unused_word0006] Ignacia Montemayor. chondroïtine Sulfate, hyaluronique acide Et en plus Chitine / Production de chitosan En utilisant marine déchets Sources: caractéristiques, Applications et processus écologiques: un examen. Médicaments marins, 2013,11 :747-774.

[11]Qin Q A,Zhou X X XX XX X L, l J J JJ JJ JJ J R. : Etude sur l’hydrolyse enzymatique de l’hyaluronique acides primaire  Extrait extrait À partir de  calmars Yeux. La Science And Technology De laFood Industry,2009,30(1) : 214-216.

[12]Yao M Q,Chu J J,Chen X E. Etude sur la technologie d’extraction De l’acide hyaluronique des yeux de calmar. Les sciences et technologies alimentaires, 2009,34(3) : 241-244.

[13]Amagai I,Tashiro Y,Ogawa h.amélioration De la Procédure d’extraction pour hyaluronan À partir de Le poisson Le globe oculaire Et en plus the  Caractérisation moléculaire. La Sciencedes pêches,2009,75 (3) : 805-810.

[14]Muradoa M A,Montemayora M I,Cabo M L,et al.optimisation Procédé d’extraction et de purification de l’acide hyaluronique du poisson Globe oculaire. La nourriture Et en plus Les bioproduits Processing,2012,90 (C3),491 — 498.

[15]Lu J F. Le travail Études de cas on  the  Extraction, dégradation Et bioactif de hyaluronique acide À partir de  calmars Yeux. Ningbo: Ningbo  University, 2010. Les droits de l’homme.

[16]Sun Z ZL,WangJ J. Etude sur la préparation et les propriétés physico-chimiques de l’acide hyaluronique dans le mucilage de loach. Pharmaceutical Biotechnologie,2001,8 (1) :42-44. [17]Nicola Volpi,Francesca Maccari. Purification et caractérisation de   hyaluronique    acide    À partir de     the     mollusques    Le bivalve    Mytilus galloprovincialis. Biochimie,2003,85 :619-625.

[18]Giji Sadhasivam. Isolement et caractérisation de l’acide hyaluronique provenant du foie de poissons marins Raie Aetobatus narinari. International Journal De laBiological Macromolecules,2013,54:84-89.

[19]Nakano T,Ikawa N,Ozimek L. Extraction des glycosaminoglycanes de coquille d’œuf de poulet. Poultry Science,2001,80 :681-684.

[20]Katarína Vulganovemon, Eva Lcpe (2000). Extraction  De hyaluronic acide À partir de Coquille d’œuf  Membranes. actuel  Avis de la commission  in   Biotechnology, 2013,24(1) : S106.

[21]Wu L J,Luan T,Zhang F. Progrès sur la modification biomédicale et la fonctionnalisation de l’acide hyaluronique. Natural Product Research Et en plusDevelopment,2012,24:1690-1695,1679.

[22]Xu J,Ai L,Bai H Y,et al. Progrès de la recherche sur l’acide hyaluronique modifié. polymèreBulletin,2011,2 :78-84.

[23]Wang J  Q. - les femmes Modification du système La fonctionnalisation De la hyaluronique  Acide. Wuxi: université de Jiangnan,2013.

[24]Xu X,Lu M Q, vous W X,et 1. Synthèse Et en plus caractérisation of  Réticulation du film d’acide hyaluronique par ADH. Produit chimique de Guangdong, 2012,39(2) :47-48.

[25]Yang H,Xiong W Y,Ying G Q,et al.Développement depreparation Et en plusapplication of crosslinked hyaluronan. Chemical Industry Et en plusingénierieProgress,2006,25 (12) : 1410-1414.

[26]Lai J  Y. oculaire biocompatibilité De carbodiimide  La croix Hydrogels d’acide hyaluronique liés pour des transporteurs de distribution de feuilles cellulaires. Journal of Biomaterials Science,2010,21:359-376.

[27]Wang Y G,Fu J G,Guo L B. Les droits de l’homme Etude sur la préparation de rapports croisés sodium  Gel d’hyaluronate. Technologie et Development of  Chemical Industry,2011,40(9) : 8-9.

[28]Luo C H,Zhao J H. Préparation et propriétés de l’acide hyaluronique à réticulation légère   Hydrogels.  Polymer     matériaux   Science     Et ingénierie,2011,27 (7) : 163-166.

[29]Luo C H. Fabrication et propriétés de l’hydrogel d’hyaluronan auto-renforcé  avec   a    doublecrosslié    Réseau. Jinan: Université de Jinan,2013.

[30] vázquez  C   L,Boudou  T,Dulong  V,et  Variation en %  De la rigidité du film polyélectrolytique par photoréticulation: une nouvelle façon de contrôler l’adhésion cellulaire. Langmuir,2009,25 (6) : 3556-3563.

[31]Oldinski R RR A. Synthèse et caractérisation D’un hyaluronan- polyéthylène copolymère pour biomédical  Applications. J J J  Biomed Mater Res, partie B: Appl Biomater,2010,94:441-446.

[32]Oldinski  R    A,et  al.dynamique   mécanique  Analyse des données   and  biominéralisation  of   hyaluronan-polyet-hylène   copolymères   pour Utilisation potentielle dans la réparation des défauts ostéochondriques. Acta Biomater,2010, 7:1184-1191.

[33] en savoir plus F  L,Pitarresi D,Mandracchia D,et al.nouveau Copolymères de greffe d’acide hyaluronique et d’acide polylactique: synthèse et caractérisation. Carbohyd Polym,2006,66(3) : 379-385.

[34]Pravata L,Braud C,Boustta M,et al.nouvel oligomer-hyaluronan acide lactique amphiphile Conjugués: synthèse  and   Caractérisation physicochimique. Biomacromolecules,2007,9(1) : 340-348.

[35] accrocher Y   L,Pan Y   M,Xu J. : J. : J. : La recherche on  the  fonction and  application  of  hyaluronique acide avec Différents poids moléculaires. Chinese Journal of Dialysis and Artifical Organs,2010,21 (4) : 22- 25.

[36] [traduction] X, il Y  L,Zhang Q. Le Effet de L’acide hyaluronique dans le traitement de l’arthrose. Food and Drug,2010,21 (4) : 22-25.

[37]Ji X M. Injection d’hyaluronate de Sodium pour la réparation du Cartilage articulaire dans l’arthrite traumatique des genoux de lapin: une étude expérimentale. Shijiazhuang: université médicale de Hebei,2011.

[38] ce L F. Observer et analyser l’efficacité dans le traitement du lapin L’arthrose du genou avec différents poids moléculaire acide hyaluronique. Zhejiang médicalJournal,2008,30(4) : 340-341.

[39] la cour de justice des communautés européennes X,Zhang T   L, l Q. - les femmes Le conseil des ministres Progrès réalisés De l’application  Et la recherche d’hyaluronic acide in  the  ophtalmologie Drogues. Chinese Remedies and Clinics,2004,4(9) : 697-699.

[40]Hu H Z,Sun J G,Pu G M,et al.observation des effets cliniques de l’acide hyaluronique dans la prévention de l’abdomen cavité Et opération pelvienne postopératoire Adhérence. La Chine moderne Docteur,2013,10

(51) : 147-149.

[41]Lou D D  B. Les droits de l’homme La protection flexor tendon À partir de  l’adhérence  Par:  Hyaluronate de sodium Produits produits with   différent  moléculaire Poids. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2002,19(4) : 334-336.

[42]Li Q. Etude du mécanisme d’action de l’hyaluronate de Sodium en tant que Mediadepartment   of    ophtalmologie   Drogues. Jinan: Université de Shandong,2006.

[43]Choi K Y,Chung H,Min K H,etal.autoassemblé hyaluronique Nanoparticules acides pour le ciblage actif de tumeur. Biomatériaux,2010, 31 (1) : 106-114.

[44]Ki Young  Choi,Kyung Hyun: Min,Hong Yeol Yoon,et Al., et al.

PEGylation  of   hyaluronique  acide   Les nanoparticules  améliore  Ciblabilité des tumeurs in vivo. Biomaterials,2011,32:1880-1889.

[45]Lou Q,Qian H,Wang  F  S., S., S. Progrès de la recherche Hyaluronan dans la thérapie de ciblage de tumeur maligne. Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics,2008,29(5) : 359-361.

[46]Yang X Y. Le conseil des ministres Études de cas on  hyaluronique acide  enduit Paclitaxel chargé    nanostructuré    lipides     Transporteurs. Jinan:  Université de Shandong,2012.

[47]Zhang W Q. - les femmes étude on  La préparation de Liposome contenant du lmwha and  percutanée in  In vitro. Guangzhou: sud  Université de technologie de Chine,2010.

[48]Xin D C. Étude sur l’acide hyaluronique auto-assemblé liant le système d’administration de médicament de Paclitaxel. Changsha: université du Hunan,2010.

[49]Galer C E,Sano D,Ghosh S C,et al acide hyaluronique — paclitaxel Le conjugué inhibe La croissance De l’homme squamous cellule Les carcinomes De la tête and  cou Par un mécanisme médié par l’acide hyaluronique. Oral Oncol,2011,47 (11) : 1039-1047.

[50]Ding B Y,Lv Z  L,Zhu Q Q F,et al.hyaluronique Modifié à l’acide Nanoparticules de doxorubicine PAMAM pour vaincre le cancer Résistance. Chinese Pharmaceutical Journal,2013,48 (22) : 1933- 1937.

[51]Ding J Y. Acide hyaluronique thiolé/alcool polyvinylique Hydrogel multicouche  Membrane   transporteur   pour   protéines    Les médicaments   pour   Administration orale. Shanghai: université de Fudan,2010.

[52]Duceppe N, tabrizien M. Facteurs influencer the  Efficacité de transfection d’ultra bas Poids moléculaire Chitosan/hyaluronique Nanoparticules acides. Biomaterials,2009,30(13) : 2625-2631.

[53]Li D,Chu Y. Technologie de préparation de microsphères chargées en hyaluronate de sodium. China Pharmacy,2014,25 (1) : 51-53.

[54]Liang H L,Li J,Tong J,et al. Effet de ciblage de l’acide hyaluronique couplé chitosan  Les nanoparticules on  Non petit cellule poumon Cancer. Journal de la clinique réadaptation tissus Engineering  La recherche, 2011,15 (21) : 3847-3850.

[55]Zhou P H,Ma B B L,Qiu B,et al.effets of  hyaluronique acide Et chitosan microsphères on  inducible  Oxyde de carbone  synthase  Activité: Et expression in   l’arthrose  chondrocytes. Medical   Journal   De l’université de Wuhan,2013,34(5) : 682-690.

[56]Gao Y Y,Kong L,ChenX J,et al.recherche sur le roal de l’administration de médicaments transdermiques MD-CPT à charge nano d’acide hyaluronique dans l’étude des tissus cicatriciels. Progress in Biochemistry and Biophysics,2014,41 (2) : 202-208.

[57] hong Kong M,Chen  X   G, parc H  J. : J. : J. : Conception et Design and  enquête À base de support nanoémulsionné on  Am-phiphie modifié Acide hyaluronique. Carbohydr Polym,2011,83 (2) :462-469.

[58]Zhang J  X,Wang  L,Xiao H,et  al.faible moléculaire Poids hyaluronique acide  fragments  activer  Kupffer  cellules  À travers Signalisation récepteur de péage 4. Science China,2008,38 (11) : 1041-1047.

[59]Shu X  L,Hu  N ° de catalogue Z,Lan Y. étude on  faible molecular  Poids hyaluronique acide améliorer humorale immunitaire Réponse à la question induit Par HAV  Antigène. chinois   Journal    of    cellulaire  and    Molecular Immunology,2008,24(2) : 183-185.

[60]Long Liu,Yanfeng Liu,Jianghua Li,et al.production microbienne De hyaluronic Acide: courant État, défis, et Perspectives. Microbienne Cell Factories,2011,10 :99.