Etude sur l’acide hyaluronique et ses dérivés

Hyaluronicacide(HA), also known as vitreuxacid, is A akind De lalinear macromoléculaireacidic mucopolysaccharide widely distributed danshuman body Et en plusanimal body.In 1934, Professor Meyer De laColumbia University isolated Acide hyaluronique deLe conseil des ministresvitreous body De lacow&#En 1937, Kendell et al. ont extrait de l’acide hyaluronique du bouillSur lede fermentation. Après des années de recherche, les gens ont une compréhensiSur leclaire de la structure, des propriétés et des fonctions de l’acide hyaluronique, et il a été appliqué dans de nombreux domaines tels que la beauté, les produits de soins de santé, les produits cliniques et pharmaceutiques.

1 DistributiSur led’acide hyaluronique

hyaluroniqueacideis widely distributed dansnature, dansLe conseil des ministresbody, more than 50% De hyaluronicacideexists dansLe conseil des ministresskin, lungs Et en plusintestines. In addition, it is also found in Le conseil des ministresinterstitial tissues such as synovial fluid, cartilage, umbilical cord Et en plusblood vessel wall. In early studies, Le conseil des ministresmain source De lahyaluroniqueacidewas Le conseil des ministresumbilical cord. Actuellement,hyaluroniqueacidecan be extracted À partir deanimal tissues, such as Le conseil des ministrescorns De lachickens, the vitreous humor De laeye, brain cartilage, joint fluids, or fermented Par:bacteria, such as Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, etc. [1]. Le conseil des ministresfermentatiSur lemethod De hyaluronicacideproductiSur leis gradually replacing the tissue extractiSur lemethod because De laits faiblecost, abundant raw materials, easy to produce Sur lea large scale, Et en plushigh moléculairequality De lathe hyaluroniqueacideobtained.

In recent years, the latest research Sur lehyaluroniqueacideat home Et en plusabroad has focused on the optimisation De lathe fermentation process as well as the derivatisation Et en plusdegradation De lahyaluronic acid. However, the fermentation technology in China is not mature, so tissue extraction still has an irreplaceable role. At the same time, people are also trying to find hyaluronic acideÀ partir deother organisms. China' S les ressources marines sont grandes en quantité, bon marché et facile à obtenir, et les yeux de poisson sont le gaspillage du processus de développement de la pêche, s’ils sont rejetés, non seulement gaspillage de ressources, mais aussi facile à former l’eutrophisation du plan d’eau, mettant endanger l’environnement écologique. Cependant, l’extraction d’acide hyaluronique des yeux de poisson en tant que matière première peut non seulement obtenir l’effet de l’utilisation des déchets et du développement complet, mais également réduire le coût et répondre à la demande économique.

2 Structure et propriétés de l’acide hyaluronique

2.1 Structure de l’acide hyaluronique

hyaluroniqueacideis the only non-sulfur mucopolysaccharide known so far, it is a linear straight chain polysaccharide polymer formed by repeating arrangement De ladisaccharide units, D-glucuronic acideEt en plusN-acetylglucosamine are connected by β-1,3 glycosidic bond in each disaccharide unit, Et en plusthe disaccharide units are connected by β-1,4 glycosidic bond. The molecule consists De latwo monosaccharides in a 1:1 molar ratio [2]. The structure De hyaluronicacid À partir dedifférentorganisational sources is the same, but the length of the sugar chain Et en plusthe moléculairemass are different, the relative molecular mass is generally 105-107, Et en plusthe number of disaccharide units is 300-1,100 pairs [3].

2.2 propriétés de l’acide hyaluronique

hyaluroniqueacid is generally a white amorphous solid, colourless Et en plusodourless, avecstrong hygroscopicity, very soluble in water, insoluble in organic solvents. Hyaluronic acid forms a rigid spiral column of 200nm in space, and the inner side of the column is strongly hydrophilic due to hydroxyl groups; at the same time, due to the continuous directional arrangement of hydroxyl groups, it forms a highly hydrophobic region on the molecular chain of hyaluronic acid[4]. At the same time, due to the continuous orientation of the hydroxyl groups, highly hydrophobic regions are formed in the molecular chain of hyaluronic acid [4]. Hyaluronic acid has a very strong water-absorbing capacity, good osmotic pressure and viscoelasticity in aqueous solution, and its affinity pouradsorbed water is about 1,000 times its own mass, so it is recognised as a natural moisturising factor [5-6].

3 préparation de l’acide hyaluronique

Hyaluronic acid can be prepared by tissue extraction or fermentation. Fermentation is not limited by the source of hyaluronic acid, has high yield and low cost, and is easy to form large-scale La production industriellewithout the risk of contamination by pathogenic viruses of animal origin, so it has gradually become a hot research topic. However, the fermentation method is limited by high equipment requirements, high investment in the early stage, large volume of fermentation broth and large amount of bacteria and their metabolites, and so on, and the processing volume and complexity of hyaluronic acid isolation are higher than that of the tissue extraction method.

3.1 extraction tissulaire

3.1.1 matières premières terrestres

The most commonly used raw material pourtissue extraction is chicken crowns, which is usually crushed directly and then treated avecacetone or ethanol, and then extracted avecsterile water directly or heated.Dong jeuneKang[7] cut frozen chicken crowns into pieces and repeated acetone precipitation several times, and after drying, they obtained 80g of chicken crowns dried powder, and 500mg of hyaluronic acid was extracted, aveca final yield of 0.6%. Wang Jian et al[8] used domestic crude trypsin enzyme to Extrait extraitchicken crowns after grinding, and filtered with 120 mesh filter cloth and diatomaceous earth at 60 ℃, meanwhile, the Effet desecondary enzyme digestion on the purity and molecular mass of hyaluronic acid was also investigated, and the final yield of hyaluronic acid À partir dechicken crowns was 0.4%~0.6%.

The vitreous body of the eye is another major source of hyaluronic acid, and in the early stage, the eyeballs of terrestrial organisms such as cows and sheep were mainly used as the main raw material. Guo Yutao et al[9] used the vitreous body of bovineyes as raw material, peeled off the outer skin, removed the lens, and obtained the vitreous body fluid. After a series of separation and purification process, the final hyaluronic acid recovery rate of 79.5%.

3.1.2 ressources biologiques marines

L’acide hyaluronique extrait d’organismes terrestres contient souvent des bactéries pathogènes, ce qui pose des problèmes de sécurité aux produits. Par conséquent, le point critique actuel de la recherche consiste à utiliser des organismes aquatiques relativement sûrs comme matières premières, dont le plus couramment utilisé est l’oeil de poisson. L’œil de poisson est un déchet dans le processus de développement de la pêche parce qu’il est abondant, bon marché et facile à obtenir, et s’il est jeté, il est non seulement un gaspillage de ressources, mais aussi susceptible de provoquer l’eutrophisation du plan d’eau, ce qui est préjudiciable à l’environnement écologique. Par conséquent, l’extraction de l’acide hyaluronique des yeux de poisson en tant que matière première peut non seulement produire l’effet d’une utilisation des déchets et d’un développement complet, mais aussi réduire le coût de l’extraction de l’acide hyaluronique [10]. Qin Qian'an et al. [11] thawed the calmarseye and stripped out the vitreous body, put it into acetone degreasing pour24h, dried, crushed, and then extracted with 0.2mol /L Le sodiumchloride solution. After neutral protease digestion, the final hyaluronic acid yield reached 85.7% and the protein removal rate reached 91.1%.

Yao Meiqin et al.[12] investigated the effect of protein removal by Sevage method, isoelectric point precipitation (IEP) and trichloroacetic acid (TCA) after obtaining the crude extract of hyaluronic acid À partir desquid eyes, and the protein content of IEP method contained the least amount of protein, and the protein content of the final product was 3.06%, with the total yield of hyaluronic acid of 2.96%. Amagai et al.[13] obtained high purity hyaluronic acid by repeated CPC Cprecipitation-dissolution and alcohol precipitation with 95% ethanol solution containing 10% potassium acetate.Muradoa et al.[14] obtained hyaluronic acid with molecular mass of 2,000 kDa and purity of 99.4% by En utilisantultrafiltration and dialysis of the hyaluronic acid extract À partir deswordfish. Lu Jiafang [15] used DEAE-Sephadex A-25 column chromatography to purify hyaluronic acid À partir desquid eyes, and eluted with distilled water and 0.95mol/L NaCl solution step by step to obtain two hyaluronic acid fractions, which accounted pour5.22% and 82.37% of the sample volume, respectively.

Besides Le poissoneyes, other aquatic organisms are also rich in hyaluronic acid. Sun Zhihua et al.[16] studied the extraction of hyaluronic acid from the mucus of loach, and the results showed that the extract contained hexanedioic acid and aminocaproic acid, and the infrared spectroscopy Analyse des donnéesshowed that the extract was in complete agreement with the scanning pattern of hyaluronic acid standard. Nicola et al[17] obtained hyaluronic acid pourthe first time from the mollusquesLe bivalvepurple mussel, and the purity of hyaluronic acid reached 97% after degreasing, enzyme digestion and anion-exchange resin, etc. Giji[18] extracted hyaluronic acid with a molecular mass of 1,365 kDa from the liver of stingray, and the analytical results showed that it was of high purity and good antioxidant activity. In recent years, with the increasing market demand for hyaluronic acid, the production of hyaluronic acid from aquatic organisms has gradually become an important issue in the rational development of marineresources.

In addition to cockles, fish eyes and loaches, hyaluronic acid has also been extracted from pig skin, forest frog skin and egg shell membrane [19-20].

3.2 préparation d’acide hyaluronique modifié

L’acide hyaluronique obtenu par extraction tissulaire et fermentation microbienne présente les désavantages d’une mauvaise stabilité, une sensibilité à l’hyaluronidase et aux radicaux libres, une dégradation facile, un temps de rétention court dans le corps et un manque de résistance mécanique dans le système aqueux, ce qui limite considérablement l’application, il est donc nécessaire de le modifier pour améliorer sa résistance mécanique et ses propriétés anti-dégradation [21].

3.2.1 réticulation de l’acide hyaluronique

The cross-linking of hyaluronic acid refers to the intermolecular cross-linking reaction between hyaluronic acid and cross-linking agent with relevant functional groups, or the intramolecular cross-linking reaction with cross-linking agent as catalyst, to obtain the molecular mesh structure with different cross-linking degree, which results in the La croissanceof molecular chain of hyaluronic acid, the increase of average molecular mass, the enhancement of viscous-elasticity, the relative weakening of water solubility, and the enhancement of mécaniquestrength [22-23]. Commonly used cross-linking methods include hydrazide cross-linking, disulfide cross-linking, polyethylene glycol cross-linking, aldehyde cross-linking and carbodiimide cross-linking.

( 1) Hydrazide cross-linking: Hydrazide compounds can be used as cross-linking agents to modify flowable gels into brittle and mechanically hard gels, and the most commonly used cross-linking agent is adipic dihydrazide (ADH), which is used to produce stable HA-ADH Hderivatives of hyaluronic acid in the presence of a large amount of adipic dihydrazide. Xu et al. [24] prepared HA-ADH gel films by chemically modifying hyaluronic acid molecules using ADH as a cross-linking agent. The crosslinked film was obviously dissolved in the buffer, and the solubility was lower than that before crosslinking, and the stability was improved.

(2) (2) (2) Carbodiimide cross-linking: Carbodiimide (EDC) can react with the carboxyl group of hyaluronic acid in acidic solution to form N-acyl urea compounds, and then add with different carbodiimides to form cross-linking derivatives with good stability, high rigidity, high biodensity, and high hyaluronic acid enzyme degradation resistance [25]. Lai et al.[26] investigated the biocompatibilitéof EDC-crosslinked hyaluronic acid gel in the anterior chamber of the mouse eye, and the results showed that compared with glutaraldehyde-crosslinked membranes, these gel membranes were more biocompatible with the eye and had a higher tensile resistance.

(3) Sulfone cross-linking: The rapid cross-linking of divinyl sulfone (DVS) with the hydroxyl group of hyaluronic acid at room temperature resulted in gels with different properties. The cross-linking degree of the gel can be changed by controlling the concentration of hyaluronic acid, molecular mass, HA/DVS value and pH of the reaction medium. Wang Yanguo et al[27] obtained DVS-HA gels by cross-linking DVS at room temperature, and used ethanol precipitation to remove the residual DVS, and finally made cross-linked hyaluronic acid dry powder.

(4) Photocrosslinking: Photocrosslinking has the advantages of fast reaction, good reproducibility and non-toxic solvent, which is very suitable for the preparation of hyaluronic acid hydrogel. Luo Chunhong et al.[28] used glycidyl methacrylate (GMA) to chemically modify hyaluronic acid, and then crosslinked it to form hydrogel under radiation. The results showed that by increasing the degree of GMA substitution of hyaluronic acid, the cross-linking density of hydrogel could be increased, which led to smaller pore sizes, improved mechanical properties, and slower degradation rate of the gel. In the further study, Luo Chunhong constructed a self-reinforced double cross-linked hyaluronic acid hydrogel. Firstly, hyaluronic acid microsphèreswith different cross-linking densities were prepared by reversed-phase microemulsion polymerisation (primairecross-linking), and then modified with glycidyl methacrylate (GMA) to introduce reactive double bonds, and then the GMA-modified hyaluronic acid molecular chain was used as the base phase and the modified microspheres as the reinforcing phase, and then cross-linking was performed twice under ultraviolet radiation, resulting in a self-reinforced double-cross-linking hyaluronic acid hydrogel with double-cross-linking structure. This kind of hydrogel améliorethe mechanical strength of hyaluronic acid and prolongs the sustained release time of proteins[29] .

2.2.2 acide hyaluronique non réticulé

( 1) Esterification: Esterification of hyaluronic acid includes hydroxyl and carboxyl modification, i.e., the hydroxyl group in the structure of hyaluronic acid undergoes esterification with acidesor anhydrides, or the carboxyl group reacts with alcohols, phenols, epoxides, or halogenated hydrocarbons to form esterified Produits dérivés. Vazquez et al[30] permeated Hyaluronate de sodiuminto acid in a cation exchange resin, added tetrabutylammonium hydrOxyde de carboneto neutrality, freeze-dried the hyaluronic acid, dissolved it in anhydrous dimethylsulfoxide (DMSO), and added p-chloromethylstyrene to obtain the ester compound HA-VB. This compound can be further cross-linked under the action of ultraviolet light.

(2) Graft modification: The grafting reaction of hyaluronic acid involves the grafting of small molecules or polymers onto the main chain of hyaluronic acid. Oldinski et al[31-32] prepared a biomaterial for bone tissue repair by graft copolymerisation of hyaluronic acid with high density polyethylene (HDPE). Palumbo et al. [33] prepared low molecular mass tetrabutylammonium salt of hyaluronic acid (HA-TBA), and then reacted it with NHS-activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide to obtain the graft copolymèreHA-PLA.

(3) Hydrophobic modification: Hyaluronic acid is highly hydrophilic, often exists in the form of sodium salt, and is insoluble in most organic solvents, so it is difficult to modify or combine it with many hydrophobic substances.Pravata et al.[34] modified sodium hyaluronate with cetylammonium bromide (CTA-Br) to obtain hydrophobic CTA-HA, and then grafted poly(lactic acid) (COL-OLA), which was chloride terminated, to NHS activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide. (Then COL-OLA was grafted onto CTA-HA in dimethylsulfoxide to obtain the degradable derivative CTA-HAOLA, which can be further self-assembled in aqueous solution to form a hydrogel.

4 Application d’acide hyaluronique

It is well known that hyaluronic acid has been widely used in cosmetics, ophthalmology and joint surgery due to its unique physicochemical properties. It is worth noting that the effect of hyaluronic acid is closely related to its molecular mass, which varies according to the purpose of use. High molecular mass hyaluronic acid has a good moisturising and lubricating effect and is mostly used in ophtalmologieor joint surgery; medium molecular mass hyaluronic acid has a good slow-release effect and is often used in cosmetics and post-surgical anti-adhesion; and small molecular mass hyaluronic acid has anti-tumour, immunomodulatory, and angiogenesis-promoting effects [35].

4.1 Applications de l’acide hyaluronique à masse moléculaire élevée (HMWHA)

4.1.1 traitement des maladies articulaires

Hyaluronic acid is the main component of articular cartilage and synovial fluid. In osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and other infectious and non-infectious arthritis, the concentration and molecular mass of hyaluronic acid in the synovial fluid are reduced, and the cartilage is degraded and destroyed, which leads to physiological dysfonctionof the joints [36]. Therefore, in the treatment of joint diseases, hyaluronic acid can be supplemented to restore the lubrication function of synovial fluid and promote joint repair, and the effect of high molecular mass hyaluronic acid is better than that ofAcide hyaluronique à faible masse moléculaire.

According to Ji[37] , regular intra-articular injections of 1% exogenous high molecular mass hyaluronic acid can not only increase the content of hyaluronic acid in the intra-articular cavity, but also act as a synovial fluid to protect articular cartilage from wear and tear and slow down the degeneration of articular cartilage. Fu Lifeng [38] compared the efficacy of Synvisc (欣维可) and Hyalgan (海尔根) with relative molecular mass of 6 × 106-7 × 106 on rabbit knee osteoarthritis, and the results showed that the degree of damage to the knee cartilage in the Synvisc group was lower than that in the Hyalgan group. The results showed that the degree of cartilage damage in the knee joint of the Synvisc group was lower than that of the Hyalgan group, and the protective effect of Synvisc was stronger and the therapeutic effect was better.

4.1.2 applications ophtalmiques

The reticular structure of hyaluronic acid varies according to its molecular mass. Compared with hyaluronic acid of low molecular mass, hyaluronic acid of high molecular mass forms a more complete reticular structure, so its viscoelasticity is higher, hydrophilicity and lubrication are better, and it can stabilise the tear film, prevent the cornea from drying out, reduce the friction of ocular tissues, and alleviate the dry eye syndrome. It can stabilise the tear film, prevent corneal dryness, reduce the friction of ocular tissues and alleviate dry eye. When it is combined with fibronectin, it can promote the connection and extension of corneal epithelial cellulesand accelerate the healing of corneal wounds [39].

En outre, l’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée peut empêcher les adhésions postopératoires [40-41], et a pour effet la libération lente des médicaments [42].

4.2 Application d’acide hyaluronique à faible masse moléculaire (LMWHA)

Currently, hyaluronic acid and its derivatives as a drug delivery system is a hot research topic, which is based on the fact that hyaluronic acid can bind to some specific receptors on the cellulesurface, so its use as a drug carrier can improve the targeting of drugs, and at the same time prolong the duration of action of the drug in vivo, improve bioavailability, and améliorerthe therapeutic efficacy. Compared with high molecular mass hyaluronic acid, low molecular mass hyaluronic acid has the properties of low viscosity, anti-tumour and activation of immunitairecells, so it is often used as a drug carrier.

4.2.1 nanoparticules d’acide hyaluronique

Choi et al [43] used hyaluronic acid to produce nanoparticles. After systemic administration to mice carrying tumours, the hyaluronic acid Les nanoparticulescould circulate in the blood for 2 days and selectively accumulate at the tumour site. In addition, hyaluronic acid Les nanoparticulescan be modified with hydrophobicity, or made into novel copolymèresand graft derivatives to change the particle size and drug loading capacity and improve the targeting ability. It was shown in [44] that after systemic administration of hyaluronic acid nanoparticles, they usually accumulate in the liver first, but polyethylene glycolated hyaluronic acid nanoparticles can effectively reduce this phenomenon, and at the same time, their circulation time in the blood was significantly increased, and their accumulation effect in the tumour site was 1.6 times more than that of the unmodified hyaluronic acid nanoparticles.

4.2.2 porteurs de lipides modifiés à l’acide hyaluronique

Liposome is a widely used carrier in drug delivery system, which has slow release, targeting and biocompatibility. If attached with glycoconjugates such as hyaluronic acid, they can reach the target more effectively, but the attached hyaluronic acid must be low molecular mass hyaluronic acid and its oligosaccharides, because high molecular mass hyaluronic acid has high viscosity, which affects the rheological properties of the drug [45].

Yang Xiaoyan [46] a préparé des porteurs nanolipides de paclitaxel (PTX-NLC), puis a adsorbe de l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire relative de 300 000 000 et 1 000 000 000 000 à la surface de PTX-NLC par adsorption de charge pour obtenir les porteurs nanolipides de paclitaxel modifié à l’acide hyaluronique de cible active (HA-NLC), respectivement. Les résultats ont montré que l’utilisation de low molecular mass hyaluronic acidPourrait produire un support plus stable. Les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques in vivo ont montré que l’ha-nlc avait un meilleur effet de suppression des tumeurs in vivo que le paclitaxel injection Taisu ®, et a prolongé le temps de circulation du médicament in vivo et réduit la toxicité cardiaque et rénale. En même temps, l’efficacité totale de ciblage de HA-NLC dans la tumeur a été multipliée par environ 1,4, et le ciblage actif de la tumeur était évident. Zhang Wenqiang[47] a d’abord dégradé l’acide hyaluronique macromoléculaire et a obtenu de l’acide hyaluronique avec une masse moléculaire relative de 150 000~200 000, puis a préparé le liposome d’acide hyaluronique par la méthode d’évaporation en phase inverse et a étudié sa perméabilité, ce qui a fourni une base théorique pour l’acide hyaluronique à utiliser dans les cosmétiques avec le liposome comme support.

4.2.3 couplage de l’acide hyaluronique et des médicaments

The carboxyl group, ammonia group and reducing end of hyaluronic acid can be amidated and esterified and coupléwith antitumor drugs to form a drug coupling body, which can prolong the retention time of the former drug in the body and enhance the water solubility of the drug and the targeting of the tumour. Xin Dingtui [48] designed a new type of anticancer drug paclitaxel precursor system using low molecular mass hyaluronic acid as the carrier. Leucine, phenylalanine and valine were used as linker arms to bind with the drug molecules, and then linked with hyaluronic acid with a molecular mass of 9,800 Da, which resulted in a large increase in the molecular mass of the original drug, and thus the water solubility was affected, and paclitaxel&#La solubilité a augmenté, avec un bon effet de destruction cellulaire et une valeur de ci50 inférieure à celle du médicament original. Galer et al. [49] ont utilisé un accouplement acide hyaluronique paclitaxel dans un modèle de tumeur de la souris de carcinome épidermoïde du cou (SCCHN), qui inhibait efficacement la croissance tumorale et augmentait le taux de survie des souris par rapport à celui de l’injection de paclitaxel pur. Ding Baoyue et al.[50] ont utilisé de l’acide hyaluronique (MW = 150 000) pour modifier les composés de liaison de la doxorubicine (DOX) et de la polyamide-amine pour former un système d’administration de médicament porteur de polymère dendritique nanoporteur, ce qui pourrait augmenter significativement l’absorption intracellulaire du médicament par rapport à la solution de doxorubicine, et en même temps favoriser l’entrée de la doxorubicine dans le noyau des cellules cibles, ce qui pourrait améliorer encore l’efficacité thérapeutique.

4.2.4 nanogels d’acide hyaluronique

Nanogels are usually hydrogel particles composed of chemically or physically crosslinked polymer networks, which can be used as a new type of drug carriers due to their high loading capacity and stability. Jieying Ding [51] investigated the effect of the molecular mass of hyaluronic acid on the sulfhydrylated hyaluronic acid in the preparation of sulfhydrylated hyaluronic acid-poly(vinyl alcohol) multilayered hydrogel film carriers. The results showed that the total sulfhydryl groups and disulfide bonds attached to the hyaluronic acid chain decreased with the increase of molecular mass, which could be attributed to the fact that the higher Poids moléculaireof hyaluronic acid and the longer molecular chain made it more difficult for the free sulfhydryl groups to form disulfide bonds.Duceppe et al.[52] used Le chitosanwith ultra-low molecular mass to make a new type of nanogel with hyaluronic acid. Duceppe et al. [52] used ultra-low molecular mass chitosan and hyaluronic acid to make a new type of nanogel. When chitosan and hyaluronic acid were mixed in a 4:1 ratio with a molecular mass of 5 kDa and 64 kDa respectively, a gel with an average size of 146 nm was obtained. Further studies showed that the transfection rate of DNA-encapsulated chitosan-hyaluronic acid gel could be increased from 0.7% to 25% under the same condition.

4.2.5 microsphères d’acide hyaluronique

Li Dan et al[53] prepared sodium hyaluronate Microsphères par méthode d’émulsification récroisée, qui a réduit le taux de libération de médicament, prolongé le temps de libération de médicament et amélioré la biodisponibilité à travers le squelette insoluble des microsphères. Liang Henglun et al.[54] ont conclu que l’acide hyaluronique, en tant que support de médicament unique, présente les lacunes suivantes: l’acide hyaluronique de faible masse moléculaire est facilement conservé et métabolisé par le foie, et il est difficile d’atteindre les tissus cibles; L’acide hyaluronique de masse moléculaire élevée n’a pas de ciblage actif en raison de la perte de cytotoxicité médiée par le récepteur. Par conséquent, Liang Henglun et al. [54] ont utilisé de l’hyaluronate de sodium de faible poids moléculaire associé au chitosan pour préparer une sorte de microsphères couplées à l’acide hyaluronique et au chitosan (DTX-HACTNPs) avec une taille de particule moyenne de 228 nm, dans l’espoir de conserver la propriété de cible active de l’acide hyaluronique de médicament et de surmonter les autres faiblesses, Et l’essai MTT Ta démontré que les microsphères couplées à l’acide hyaluronique pouvaient réduire la cytotoxicité non sélective et maintenir la propriété de ciblage actif du médicament grâce à la propriété de ciblage actif.

MTT assay showed that the hyaluronic acid-couplédrug microspheres could reduce the non-selective cytotoxicity and maintain the antitumour Activité:of the drug À traversactive targeting. Similarly, Zhou Panghu et al[55] showed that hyaluronic acid-chitosan microspheres could significantly inhibit the activity of Inductible:nitric oxide Synthase:in osteoarthritic chondrocytes in vitro, avoiding the production of excessive NO, thus inhibiting the destruction of articular cartilage and protecting Les chondrocytes.

4.2.6 nanoémulsion d’acide hyaluronique

Nanoemulsions are good carriers for transdermal drug delivery because of their small particle size, high transdermal permeability and high drug-carrying capacity. Gao Yuanyuan et al.[56] used hyaluronic acid with a molecular mass of 10-110 K as a carrier, and prepared a 10,11- methylenedioxycamptothecin (MD-CPT) encapsulated hyaluronic acid nanocarrier (HA-GMS) by microemulsion method, which had a significantly higher transdermal efficiency and improved drug efficacy compared with MD-CPT ethanol solution. Kong et al.[57] prepared O/W/S nanoemulsions by modifying hyaluronic acid, in which dichloromethane was the oil phase, HA-GMA was the aqueous phase, and Tween-80 and Spectra-20 were used as surfactants. The nano-emulsions had low protein dispersion, uniform distribution, and the smallest particle size was 39.7 nm, which was a good carrier for lipophilic drugs.

4.2.7 autres applications

Zhang Jinxiang et al.[58] found that small-molecule hyaluronic acid degraded by HMW- HA could activerthe main immune cells in the liver, the blumièrecells, and promote the secretion of pro-inflammatory factors, which triggered the inflammatory response, while the high molecular mass of hyaluronic acid did not have this function. Low molecular mass hyaluronic acid can also act as an endogenous danger signalling molecule to enhance the humoraleimmune Réponse à la questionto inactivated HAV antigens, and can therefore also be used as an immune adjuvant [59].

5 marché de l’acide hyaluronique

With regard to pharmaceutical hyaluronic acid, the number of people suffering from diseases such as l’arthroseof the knee has increased by 4 million from 2000 to 2010, which has led to a rapid growth in the demand for hyaluronic acid as a viscoelastic supplement. In Canada, the orthopaedic market spent $13 millions rien qu’en 2012. Au Japon, le marché de l’acide hyaluronique pour le traitement du genou est évalué à plus de$5 millions, et il y a une demande croissante pour de nouvelles options de traitement. En raison du vieillissement accéléré de la population mondiale et de la recherche croissante sur l’acide hyaluronique en médecine, l’utilisation de l’acide hyaluronique comme anti-inflammatoire non stéroïdien, etc., contribuera également à élargir le marché de l’acide hyaluronique en médecine [60].

6 Conclusion

With the improvement of living standards, health is becoming more and more important to people, and the development potential of hyaluronic acid market in China is increasing. China has a long coastline and rich marine resources, but a large amount of déchetsis generated in the production and processing process every year, which is not only a waste of resources, but also a great pressure on the environment. The use of cheap and easily available marine resources to extract hyaluronic acid not only reduces the production cost, but also reduces the impact of processing waste on the environment, and opens the way for the development of high value-added products.

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