Etude sur la preparation des nanoginsénosides

Le Ginseng a une place importante dans la médecine traditionnelle chinoise, Et etsa valeur médicinale a été enregistrée dès Shennong's Classic of Materia Medica[1] [traduction]....... Ginsenosides are one of the most important pharmacologically active ingredients dansginseng. They have various pharmacological effects, such as regulating blood sugar [2], anti-tumor [3], anti-inflammatory [4], neuroprotection [5], anti-fatigue [6], etc., but due to their poor water solubility, low bioavailability Et en pluspoor absorption, they have certadansshortcomings dansclinical application [7]. In recent years, with the development of nanomedicine technology, ginsenosides, as one of the representatives of natural medicines in the 21st century, have attracted the attention of researchers in the development of nanomedicine livraisonsystèmesrelated to ginsenosides. Therefore, the author reviews the current research on ginsénosidenanomedicines, hoping to provide a reference pourthe development of related preparations in the future.

1 Introduction

1.1 Ginseng saponines

Depuis les années 1960, les chercheurs ont isolé plus de 100 types de saponines à base de ginseng. Leurs structures chimiques sont principalement composées d’aglycones Et etde substituants du sucre [8]. Les saponines de Ginseng peuvent être divisées en type dammarane Et ettype oleanane selon les différences dans les aglycones Et etles sucres. Selon la position du groupe de sucre, les ginsénosides de type dammarane peuvent être divisés en deux types: ceux avec le groupe de sucre attaché aux positions C-3 Et etC-20 de l’anneau de dammarane sont désignés comme type de protopanaxadiol, Et etle type de protopanaxatriol, dans lequel les groupes de sucre sont attachés aux positions C-6 et C-20 de l’anneau de damarane. Les structures chimiques des différents types de ginsénosides sont montrées à la Figure 1 [9-11].

The ginsenosides that have been widely studied are mainly of the damarane type, such as ginsenosides CK, Rb1, Rg3, Rh2, Re, Rh1 Et en plusRg1, etc. The specific chemical structures are shown in Table 1 [11-12]. However, due to the poor membrane permeability of ginsenosides, the Biodisponibilité oraleis usually less than 5%, and the efficacy of direct application is not good [7]. Exploring suitable La droguelivraisonsystèmesis an important means of enhancing their medicinal value.

1.2 systèmes de délivrance de nanomédecine

Le développement des nanotechnologies a favorisé le développement de nombreux nanomédicaments. Les nanomédicaments ont été largement étudiés en raison de leurs effets pharmacodynamiques uniques, tels que la grande surface spécifique, une forte stabilité et une charge de médicament élevée. Il a été constaté que les systèmes d’administration de nanomédecine peuvent améliorer l’efficacité des médicaments en augmentant la solubilité, en améliorant la stabilité des médicaments, en favorisant l’absorption des médicaments, en régulant la libération des médicaments et en évitant la reconnaissance immunitaire [13-15]. La modification ciblée des nanomédicaments peut délivrer des médicaments plus précisément aux sites pathologiques [16-17], et le co-chargement de plusieurs médicaments avec des effets pharmacologiques différents peut renforcer l’effet thérapeutique et réduire les effets indésirables [18-19]. De plus, les nanomédicaments ont été largement étudiés pour le traitement des tumeurs [20]. De nombreux chercheurs ont avancé des théories à l’appui pour le ciblage tumoral des nanomédicaments, telles que l’effet EPR (Enhanced permeability and retention effect), c’est-à-dire que le tissu tumoral solide a les propriétés de densité vasculaire élevée, une mauvaise intégrité structurelle, des troubles de reflux lymphatique, et des concentrations moyennes de perméabilité vasculaire locale élevée, ce qui rend plus facile pour les nanoparticules, les liposomeset certaines substances macromoléculaires à pénétrer et rester dans le tissu tumoral [21-22]. Préparer des ginsénosides en tant que nano-formulation est un moyen efficace d’améliorer leur effet thérapeutique.

2 ginsénosides comme médicaments thérapeutiques

2.1 Micelles

Micelles are ordered aggregates of nanoscale macromolecules formed by self-assembly of amphiphilic molecules [23]. The hydrophobic part of the molecular chain forms the core of the micelle, while the hydrophilic part forms the shell [24]. Amphiphilic molecules can be used to encapsulate poorly soluble drugs to improve drug solubility in water, enhance drug stability, prolong their circulation time in the blood, alter their tissue distribution and 5 enhance the therapeutic effect [25].

Le ginsénoside CK est le principal métabolite des saponines de type protopanaxadiol eta un effet inhibiteur significatif sur une variété de cellules tumorales [26]. Cependant, la CK présente une faible solubilité dans l’eau et une faible biodisponibilité, ce qui limite son application clinique. Zhang et Al., et al.[17] ont préparé un polymère micelle APD-CK de saponine de ginseng avec de l’acide désoxycholique o-carboxyméthylchitosan comme support modifié avec un peptide de ciblage A54 spécifique au cancer du foie.

La modification du peptide A54 permet à l’apd-ck de cibler sélectivement les cellules cancéreuses du foie. La valeur ci50 de l’apd-ck après 48 h d’action sur les cellules HepG2 est de 16,32 μg·mL-1, ce qui est beaucoup plus faible que celle du CK libre (28,19 μg·mL-1). En outre, la libération de médicaments dans APD-CK est résistante au ph, et est plus facilement libérée dans des conditions acides. Cette micelle peut aussi avoir une certaine capacité de ciblage de lysosome. En plus de l’incorporation physique, la liaison chimique des médicaments au transporteur est également un moyen courant de préparer des Les micelleschargées de médicaments. Li et Al., et al.[27] ont utilisé le ginsénoside Rh2 et le triptolide pour estérifier le PEG à double fin, et ont préparé avec succès un polymère tribloc «hydrophobe, hydrophilic-hydrophobe». Ce polymère peut s’auto-assembler en micelles et être utilisé pour l’administration de médicaments hydrophobes. Elle libère des médicaments dans des conditions de pH bas et l’action d’hydrolases de sérum sanguin, et peut être utilisée comme système d’administration combinée stable de médicament dans le traitement du cancer du poumon.

2.2 Liposomes

Liposomes are tiny double-layered vesicles composed of amphiphilic phospholipids. Cholesterol is embedded in the membrane to enhance stability. Hydrophobic drugs can be encapsulated inside the lipid bilayer, while hydrophilic drugs can be embedded in the hydrophilic layer of the lipid membrane [28]. Compared with polymèrenanoparticles, they have fewer adverse reactions and are biocompatible. At present, the few FDA-approved nanoformulations are mainly liposomes pourintravenous injection [29-30].

Ginsenoside Rh2 has a good Lutte contre le cancereffect in In vitroand in vivo, but due to its hydrophobicity and significant efflux mediated by ABC Ctransporters, its bioavailability is very low [31]. Xu et Al., et al.[32] prepared mPEG-PLA modified long circulating liposomes Rh2-PLP Pand and an octadecylamine-modified cationic liposome (Rh2-CLP). Compared with conventional liposome Rh2-LP,both have better physicochemical and biological properties in vitro and in vivo. PLP can target drug livraisonto tumor tissue. The fluorescence intensity of DiR-labeled PLP in mouse tumor tissue was 1.3 times that of CLP and 1.6 times that of LP. In vivo anti-tumor studies have shown that Rh2-PLP has the strongest tumor inhibitory effect. This property may be attributed to the PEG modification, which can shield the recognition of liposomes by the reticuloendothelial system (RES), prolong the circulation time of liposomes in the blood, and thus achieve passive targeting of tumors. In addition, other studies have found that the affinity of saponins for cholesterol and phospholipids can affect the structure and formation of liposomes. When the interaction between cholesterol and phospholipids is stronger than that between cholesterol and saponins, it is more conducive to the stability of liposomes [33-34].

2.3 nanolaits

Les nanoémulsions sont des systèmes thermodynamiquement stables composés d’une phase huileuse, d’une phase aqueuse et d’un tensioactif ou co-émulsifiant. De fortes forces mécaniques sont habituellement nécessaires pour disperser uniformément le médicament et les excipients [35]. Cependant, le processus de préparation nécessite moins de tensioactif, la taille des gouttelettes est faible et l’absorption du médicament peut être améliorée [36]. Il a été étudié pour la libération contrôlée de substances bioactives lorsqu’il est administré par voie orale, par injection, et topique sur la peau [37-39].

Ginsenoside Rg1 has low membrane permeability and is not effective when taken orally [40]. In order to improve the oral bioavailability of Rg1, Khattab et Al., et al.[41] used Caproyl 90, IPN ° de catalogueand Labrafil M1944 as the oil phase, Tween 80, Cremophor EL and Tween 20 as the surfactants, Transcutol HP and propylene glycol as co-surfactants, prepared a Rg1-loaded nanoemulsion SNES. SNEL lhas an ultra-small particle size of 10.05–13.32 nm, which effectively avoids the phagocytosis of RES. The lipid components in the preparation enhance the ability of Rg1 to penetrate the blood-brain barrier, thereby providing higher brain targeting. After oral administration, the metabolites of the lipid components in SNES,such as diacylglycerides, monoglycerides and fatty acids, form mixed micelles with bile acids, which promote the absorption of Rg1 into the blood circulation through the lymphatic system, thereby avoiding the first-pass effect. This nanomilky solution may be an alternative treatment for obese patients with orlistat metabolic disorders.

2.4 nanoparticules d’albumine

Albumin is abundant in serum and has the advantages of being non-toxic, non-immunogenic, biocompatible, and easily chemically modified. Based on these properties, albumin nanoparticles have been widely studied for the delivery of various types of molecules, including chemical drugs, proteins/peptides, and oligonucleotides [42-44].

Zhang et Al., et al.[45] ont choisi le mPEG-SA pour estérifier les groupes hydroxyle libres sur le ginsénoside Rg3 et ont préparé des nanoparticules d’albumine chargées de médicaments en utilisant l’albumine sérique bovine (BSA) comme support. L’introduction de mPEG hydrophile peut prolonger considérablement la circulation sanguine du médicament, ce qui est propice au mPEG-Rg3-BSA NPs réalisant l’effet EPR. L’intensité de fluorescence du mPEG-Rg3-BSA NPs marqué dir-au site de la tumeur est 5,4 fois plus élevée que celle du DiR libre. Comparé au Rg3 libre, mPEG-Rg3-BSA NPs augmentent l’effet thérapeutique. Le ginsénoside Rg5 a une faible solubilité dans l’eau et une faible biodisponibilité. Dong et al. [46] ont utilisé une méthode de désolation pour préparer des nanoparticules d’albumine sérique bovine modifiées par cible à l’acide folique (af) chargées de Rg5 (FA-Rg5-BSA NPs). Ces nanoparticules ciblent spécifiquement les cellules tumorales en raison de la grande quantité de FA sur la surface, l’absorption accrue de nanoparticules et l’internalisation par l’endocytose médiée par récepteur, induisant l’apoptose des cellules tumorales. Dans un modèle de traitement du cancer du sein humain MCF-7 chez la souris, il a été observé que le Rg5 pouvait s’accumuler efficacement au site de la tumeur rapidement (8 h), et le taux d’inhibition du poids tumoral chez la souris atteignait (79,25 ± 6,36)%, significativement plus élevé que celui du Rg5 libre (48,84 ± 9,74 %) et du Rg5-BSA NPs sans modification de FA (69,91 ± 11,77 %).

2.5 nanoparticules métalliques

Lorsque des particules métalliques sont utilisées comme vecteurs de médicaments, le médicament peut être chargé sur la surface du support de métal par des interactions telles que les forces électrostatiques, les liaisons d’hydrogène, et les forces de van der Waals. Ces dernières années, les nanoparticules métalliques ont attiré beaucoup d’attention en raison de leur grande surface spécifique, de leur facilité de modification fonctionnelle, de leur grande stabilité et de leur capacité de charge élevée. Ils ont été largement étudiés dans l’imagerie tumorale, la thérapie ciblée, et la thérapie photothermique [47-49].

En raison de la bonne biocompatibilité et de la fonction de ciblage automatique du foie des nanoparticules à base de fer, Ren et al. [50] ont préparé des nanoparticules Fe@Fe3O4 Np Rg3 associées au ginsénoside Rg3, qui peuvent inhiber de manière significative le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC), éliminer les métastases pulmonaires du CHC et prolonger efficacement la survie des souris avec le cancer du foie. Les nanoparticules peuvent également remodener le réseau déséquilibrée entre les microorganismes intestinaux et le métabolisme, retardant les changements microbien intestinaux induits par le HCC pendant au moins 12 semaines, fournissant ainsi une nouvelle stratégie pour le traitement du HCC. En outre, la combinaison de la thérapie photothermique et de la chimiothérapie est également un moyen important de traitement du cancer. Kim et al. [51] ont préparé des nanoparticules de ginsénoside CK-Au à l’aide de Lactobacillus acidophilus DCY51T. Qui ont une charge cationique sur la surface. Quand ils atteignent le tissu tumoral en utilisant l’effet EPR,ils peuvent se lier à la surface anionique des cellules tumorales et envahir les cellules tumorales par l’endocytose, favorisant la lyse des cellules tumorales. Lorsqu’il est combiné avec un traitement à la lumière infrarouge de 635 nm, l’effet inhibiteur sur la prolifération des cellules cancéreuses gastriques humaines est encore renforcé, et c’est un agent thérapeutique synergique efficace pour la photothermie et la chimiothérapie.

3 saponines de Ginseng comme vecteurs de drogue

3.1. - les conditions de travailGinseng saponinesEn tant que transporteur de drogue

La structure chimique unique des ginsénosides les rend précieux en tant que nouveau type de vecteur de médicament, combinant les fonctions d’un vecteur et d’un traitement.

(1) (1) Ginsenosides have both a hydrophobic dammarane or oleanane structure and a hydrophilic glucose moiety[8], which can form self-assembled nanoparticles, micelles or act as surfactants in nanoemulsions[19, 52-54]. (2) (2) Ginseng saponins have a sterol structure and can replace cholesterol as a new type of liposome membrane stabilizer. They have the characteristics of good stability and strong tumor targeting [55-56]. (3) Ginseng saponins can interact with the phospholipids in cell membranes. When used as a drug carrier, they can generate transient gaps when in contact with cell membranes, increasing the cellular uptake of drugs, and the integrity of the cell membrane can be restored in a relatively short period of time [53]. (4) The glycosyl group in the Structure des ginsénosides is a substrate for glucose transporter 1 (GLUT1). GLUT1 is specifically expressed in some tumor cells, so ginsenosides themselves also have certain tumor targeting properties [57-58]. (5) GLUT1 is also the main transporter of the blood-brain barrier. Ginseng saponins containing glycosyl groups can also cross the blood-brain barrier, and have certain potential for ciblédrug delivery in the brain [56, 59].

(2) 

3.2 Application des ginsénosides comme vecteurs de médicaments

3.2.1 formation directe de nanoparticules auto-assemblées

Based on the amphiphilic molecular structure of ginsenosides, ils peuvent former des nanoparticules par eux-mêmes et recouvrir d’autres médicaments en tant que vecteurs. Dai et al. [52] ont utilisé des micelles de ginsénoside Rb1 automontées pour fournir des composés anticancéreux naturels à faible solubilité (acide béthulinique, dihydroartémisinine et hydroxycamptothécine). Les nanoparticules préparées présentaient une capacité de charge élevée (20%-35%), un fort ciblage des tumeurs et une demi-vie prolongée du médicament. Li et al. [19] ont préparé avec succès des micelles de saponine Rb1 de ginseng à microémulsion chargées de diclofénac et dont la taille des particules est inférieure à 10 nm à l’aide de la méthode de dispersion par pellicule mince. Des études In vivo sur la pénétration de la cornée oculaire chez le lapin ont montré que les micelles pouvaient fournir des concentrations élevées de diclofénac à la cornée. Après administration d’une dose unique, les taux de diclofénac dans le groupe d’administration de Rb1-Dic étaient respectivement de 137,54 %, 74,93 % et 255,43 % supérieurs à ceux du groupe de solution ophtalmique de diclofénac disponible sur le marché à 0,5, 1 et 2 h, ce qui constitue une nouvelle stratégie pour le traitement des maladies inflammatoires oculaires. Zou et al. [53] ont utilisé l’extrait de saponine de ginseng comme matériau de membrane préparé des nanoparticules de ginsénoside d’insuline chargée de ginsenoside (INS) par dispersion de film mince, qui peuvent protéger les INS d’être détruites par les hydrolases de la peau. Les nanoparticules peuvent également pénétrer rapidement dans les cellules en 15 minutes en détruisant de manière réversible la barrière lipidique intercellulaire, et basé sur la peau et#En effet, l’efficacité hypoglycémique de la formulation dans un modèle de traitement pour rat diabétique est restée à environ 50% du niveau initial pendant 48 h.

3.2.2 stabilisateur de Membrane pour liposomes

Ginsenoside has a chemical structure similar to cholesterol and can be used as a membrane stabilizer for liposomes instead of cholesterol. Hong et al. [55] prepared liposomes containing paclitaxel En utilisantginsenoside Rh2 and phospholipids, and confirmed that Rh2 has the excellent properties of enhancing the stability of liposomes, prolonging the circulation time of the drug in the blood, promoting the accumulation of the drug in tumors and reversing the immunosuppressive microenvironment. Chen et al. [58] further found that ginsenosides with a C-3-substituted sugar group (such as ginsenosides Rg3 and Rh2) can prolong the blood circulation time of liposomes and specifically bind to GLUT1 expressed on the surface of 4T1 cells, enhancing the targeting ability of the tumor. The sugar residues in the ginsenoside structure are substrates for the glucose transporter of the blood-brain barrier [59]. Zhu et al. [56] used ginsenoside Rg3 as a membrane material to prepare paclitaxel-loaded liposomes Rg3-PTX-LPs, which can also cross the blood-brain barrier for targeted treatment of brain tumors. The IC 50 of Rg3-PTX-LPs for rat C6 glioma cells is 0.045 μg·mL-1, which is much lower than that of cholesterol liposomes C-PTX-LPs (0.149 μg·mL-1). In vivo fluorescence l’imagerieshowed that the DiR signal intensity detected in the glioma region of Rg3-LPs was about 3 times that of C-LPs, and it was detected that the elimination of Rg3-LPs in mice was slower than that of C-LPs, and even close to PEG-C-LPs. This type of liposome also has a certain long-circulation effect.

3.2.3 Surfactant en tant que nanomulsion

Ginsenosides are also a natural surfactant[60] because their chemical structure contains both hydrophobic and hydrophilic groups. They are currently being studied for use in the design and development of new functional foods. Shu et al.[54] dispersed astaxanthin in soybean oil as the oil phase and ginsenosides in high-purity water as the aqueous phase. They successfully prepared nanoemulsions containing astaxanthin by high-pressure homogenization. Even at a relatively low level, ginsenoside can effectively reduce the interfacial tension between the oil and water interfaces. Within a certain concentration range, as the concentration of ginsenoside increases, the droplet size becomes smaller and smaller. However, it is worth noting that when this nanomilky emulsion is stored at higher temperatures, the degradation rate of astaxanthin is too fast, and the specific impact of ginsenoside as a surfactant on the stability of the emulsion needs to be further studied.

4 Conclusion et perspectives

Ginsenosides have a variety of pharmacological activities and are natural medicines with great development potential. However, they are highly hydrophobic and have low oral bioavailability, which limits their clinical application. The development of nanodosage forms provides a means of practical application for many poorly soluble drugs. Ginsenosides can be directly encapsulated in nanocarriers such as micelles, liposomes, nanomilks, albumin nanoparticles, and métalnanoparticles, and their bioavailability can be effectively improved. In addition, the hydrophilic sugar group in the hydrophobic ginsenoside structure gives it certain surfactant properties, and it can be used to form nanoparticles or act as a surfactant for nanoemulsions. Furthermore, ginsenoside has a similar structure to cholesterol, and can also be used as a membrane stabilizer for liposomes to enhance their stability. In general, preparing ginsenosides as a nano-formulation can improve their bioavailability. Ginsenosides can also be used as a carrier material to improve the properties of the nano-formulation. When used to encapsulate other drugs, it can also achieve a synergistic therapeutic effect, and has great development value and application potential. However, at this stage, research on ginsenosides as a drug carrier is still in its infancy, and the development of related formulations requires further research.

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