Quel est l’avantage de la poudre d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire?

L’acide hyaluronique est un mucopolysaccharide à grande moléculeOn le trouve généralement dans les épines des vertébrés et dans les capsules de certaines bactéries. En raisSur lede sa haute viscoélasticité et plasticité, superbe rétention d’eau et perméabilité, et bonne biocompatibilité, l’acide hyaluronique est très utilisé dans la médecine, les produits pharmaceutiques, les cosmétiques, la nourriture et d’autres domaines. La production industrielle d’acide hyaluronique est principalement réalisée par deux méthodes: l’extraction à partir de tissus animaux et la fermentation microbienne. L’extraction de l’acide hyaluronique à partir des tissus est limitée par la pénurie de sources de matières premières et le processus d’extraction complexe. La Fermentation est devenue la principale méthode de production industrielle d’acide hyaluronique [1]. Au cours des dernières années, il a été constaté que l’activité et l’effet biologiques de l’acide hyaluronique sont directement liés à son poids moléculaire relatif (rm), et les acides hyaluroniques avec des poids moléculaires différents peuvent même présenter des activités biologiques diamétralement opposées.

Acide hyaluronique de poids moléculaire élevé(Mr> 2 106) a une bonne élasticité et des propriétés hydratantes, et a des fonctions telles que l’inhibition des réactions inflammatoires et la lubrification. Il est souvent utilisé en chirurgie ophtalmique agents viscoélastiques et les injections intra-articulaires pour le traitement. L’acide hyaluronique avec un Mr dans la gamme de (1-2) hk106 a de bonnes propriétés hydratantes, la lubrification et les effets de médicament à libération prolongée. Il peut être utilisé dans les cosmétiques, les gouttes pour les yeux, la cicatrisation des brûlures de la peau et la prévention de l’adhésion postopératoire; L’acide hyaluronique de faible poids moléculaire de Mr ≤ 1 × 104 (y compris l’acide hyaluronique oligosaccharide et l’acide o-hyaluronique), qui a des effets anti-tumoraux, cicatrisant les plaies, les os et l’angiogenèse, et la régulation immunitaire, a de larges perspectives pour des applications pharmaceutiques [2-3] et a attiré l’attention généralisée des chercheurs au pays et à l’étranger, devenu un point critique dans la recherche sur l’acide hyaluronique.

1 fonctions physiologiques de basse poudre d’acide hyaluronique de poids moléculaire

Acide hyaluronique de faible poids moléculaire, y compris les oligosacchapromenadesd’acide hyaluronique, a les caractéristiques de la bonne perméabilité unique, de l’excellente biocompatibilité et de l’absorption facile. Il présente principalement les fonctions biologiques importantes suivantes dans le corps humain.

1.1 effet favorisant l’angiogenèse

Contrairement à l’effet inhibiteur deAcide hyaluronique macromoléculaireSur la néovascularisation, le petit acide hyaluronique moléculaire peut stimuler la prolifération et la migration des cellules endothéliales vasculaires dans l’aorte et les capillaires, favorisant la Formation des formateursde nouveaux vaisseaux sanguins. L’angiogenèse est un processus indispensable à la croissance normale des tissus et à la réparation des plaies. Par conséquent, le petit acide hyaluronique moléculaire peut contrer la réduction des vaisseaux sanguins causée par le vieillissement et la radiothérapie. À l’heure actuelle, le mécanisme par lequel le petit acide hyaluronique moléculaire favorise l’angiogenèse n’est pas encore très clair. La recherche suggère que ce pourrait être par l’activation de kinases dans la voie de transduction du signal par des récepteurs à la surface des cellules endothéliales vasculaires ou des protéines de liaison à l’acide hyaluronique, déclenchant la transduction du signal pour jouer un rôle [3-5].

1.2 favoriser la guérison des plaies

Lorsque le traumatisme se produit à la surface du corps, leAcide hyaluronique localLe contenu augmente immédiatement et de manière significative. Un poids moléculaire élevé et des concentrations élevées d’acide hyaluronique peuvent inhiber le mouvement cellulaire, la prolifération, la différenciation et la phagocytose. L’acide hyaluronique de faible poids moléculaire a l’effet inverse, pouvant pénétrer dans le derme, éliminer les radicaux libres d’oxygène, protéger le tissu de granulation contre les dommages par les radicaux libres d’oxygène, et favoriser l’Expression:des facteurs inflammatoires, favorisant ainsi l’angiogenèse pour atteindre le but de promouvoir la cicatrisation des plaies [6-7].

1.3 effet immunomodulateur

Un grEt en plusnombre d’études ont rapporté queAcide hyaluronique à poids moléculaire élevéEt la poudre d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire ont différentes réponses physiologiques à l’inflammation. L’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé peut inhiber la capacité phagocytaire des macrophages, tandis que l’acide hyaluronique de poids moléculaire faible peut favoriser l’expression de certaines molécules liées à l’inflammation par les macrophages. Knoflach [8] et d’autres études ont montré que l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire et la cyclosporine, lorsqu’ils sont utilisés en association, peuvent réduire la réaction de rejet du corps après une transplantation d’organe. On en déduit que l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire se lierait au récepteur CD44 à la surface de la cellule, empêchant ainsi les leucocytes et les lymphocytes T d’entrer dans l’organe transplanté, réduisant ainsi la réaction de rejet du corps. Ter meer et Al., et al.[9] ont découvert que l’acide o-hyaluronique d’une masse moléculaire relative de 800-3200 peut induire la maturation de cellules dendritiques humaines et de souris et favoriser la production de cytokines telles que l’interleukine et le facteur de nécrose tumorale par les cellules dendritiques [10]. Par conséquent, l’effet immunomodulateur de l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire peut être exercé par l’activation puissante des cellules immunitaires et la stimulation de l’activité des cytokines.

1.4 favoriser la formation osseuse

Pilloni et coll. [11] ont constaté que:Acide hyaluronique de faible poids moléculaireAvec un Mr de 3 × 104 peut favoriser la migration et la différenciation des cellules mésenchymateuses dansvitro, favorisant ainsi la formation osseuse. Il a été signalé dans des brevets que l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire peut stimuler la prolifération des ostéoblastes cultivés dansvitro, augmentant ainsi le nombre de colonies d’ostéoblastes dans le milieu de culture et la surface des colonies individuelles. Par conséquent, l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique lubrifie non seulement la cavité articulaire, mais favorise également la croissance cellulaire comme leL’acide hyaluronique est dégradéEn acide hyaluronique de faible poids moléculaire au fil du temps.

1.5 acide hyaluronique et tumeurs

Au cours des dernières années, un grEt en plusnombre d’études sur la corrélation entreAcide hyaluronique et tumeursOnt découvert que le développement de tumeurs peut être lié à des changements importants dans l’équilibre de l’acide hyaluronique dans le corps. Ces changements importants comprennent non seulement des changements dans la quantité d’acide hyaluronique, mais surtout, des différences dans le poids moléculaire de l’acide hyaluronique. Il est de plus en plus prouvé que l’acide hyaluronique endogène de faible poids moléculaire est positivement corrélé avec une tumeur maligne élevée, tandis que l’acide hyaluronique exogène de faible poids moléculaire a une activité anti-tumorale.

1.5.1 l’acide hyaluronique et le développement des tumeurs

L’acide hyaluronique est l’un des composants importantsDe la matrice extracellulaire. Dans des conditions physiologiques, l’acide hyaluronique dans le corps humadansjoue un rôle important dans le maintien de l’intégrité structurelle de la matrice tissulaire, l’équilibre dynamique de l’eau intracellulaire et des protéines, la prolifération des cellules endothéliales, la reconnaissance cellulaire et le mouvement cellulaire. QuEt en plusune tumeur commence à se développer, le corps et#L’acide hyaluronique macromoléculaire existant peut inhiber la croissance tumorale et les métastases en inhibant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Cependant, les cellules tumorales ou les cellules stromiques associées au cancer sécrètent de l’acide hyaluronique macromoléculaire associé aux tumeurs, qui décomposent la structure réticulaire d’origine autour de la tumeur, fournissant un canal hautement hydraté pour les cellules tumorales et facilitant le flux de nutriments vers les cellules tumorales, favorisant ainsi la croissance des cellules tumorales et les métastases. En même temps, les cellules tumorales expriment l’hyaluronidase (Hyase), qui décomposent l’acide hyaluronique macromoléculaire en petit acide hyaluronique moléculaire, stimulant la libération de facteurs de réponse inflammatoire, en se liant au récepteur CD44 à la surface des cellules endothéliales vasculaires et aux récepteurs mobiles médiés par l’acide hyaluronique (R acide hyaluronique MM), il active la kinase régulée par les signaux extracellulaires, stimule la prolifération, La migration et la formation de microtubules des cellules endothéliales vasculaires, favorise la néovascularisation des tumeurs, et conduit ainsi à l’apparition et au développement de certaines tumeurs [12-14].

1.5.2 acide hyaluronique de faible poids moléculaire et diagnostic de tumeur

Les niveaux deAcide hyaluronique à poids moléculaire élevéDans le tissu tumoral et les fluides corporels de nombreux patients atteints de cancer sont significativement plus élevés que ceux des personnes normales. Les cellules tumorales et les cellules stromales associées aux tumeurs expriment fortement l’acide hyaluronique, et l’activité Hyase est également élevée. Comme la malignité de la tumeur augmente, l’expression de l’acide hyaluronique et de l’hyase dans le tissu tumoral augmente, et le taux de décomposition de l’acide hyaluronique est plus élevé que celui du tissu normal, entraînant une augmentation du niveau de faible poids moléculaire acide hyaluronique. Par conséquent, l’acide hyaluronique, l’hyase et l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire sont fortement exprimés dans les tissus et les fluides corporels des patients tumeurs malignes, et jouent un rôle important dans le diagnostic et la surveillance des tumeurs malignes. Étant donné que l’acide hyaluronique de grand poids moléculaire est facilement dégradé dans le corps, et que l’hyase a un temps de séjour court et n’est pas facilement détecté, l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire est considéré comme un marqueur important pour la détection de tumeur. Des niveaux élevés d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire indiquent souvent un degré élevé de malignité et un mauvais pronostic. Dans le même temps, des niveaux d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire sont positivement corrélé avec le stade et le grade de la tumeur. Par conséquent, les concentrations d’acide hyaluronique dans les tissus et les liquides organiques peuvent être utilisées comme un indicateur de référence important pour les métastases précoces, les récidives et le stade clinique des tumeurs [14]. Le développement de réactifs de détection connexes a de bonnes perspectives d’application.

1.5.3 effet anti-tumoral de l’acide hyaluronique

endogèneAcide hyaluronique de faible poids moléculaireEst positivement corrélé avec la malignité des tumeurs, mais l’acide hyaluronique exogène de faible poids moléculaire a un effet anti-tumoral [2-3, 14]. G acide hyaluronique tak et al. [15] ont constaté que l’acide hyaluronique exogène de faible poids moléculaire peut inhiber la croissance de cellules cancéreuses du sein TA3/st de souris, de gliomes C6 de rat, de cellules tumorales HCT humaines et de cellules cancéreuses du poumon LX1 humaines in vitro, avec un taux d’inhibition de 50 à 100%. D’autres études ont révélé que l’acide hyaluronique exogène de faible poids moléculaire inhibe la croissance de différents types de cellules tumorales en inhibant l’activité de la phospholipase 3-kinase et la phosphorylationdes protéines kinases serine/threonine. Le mécanisme peut être lié à la liaison concurrentielle au récepteur CD44. En même temps, l’acide hyaluronique exogène de faible poids moléculaire augmente l’effet de destruction immunitaire sur les cellules cancéreuses en activant les cellules dendritiques, et inhibe la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses [2,16].

1.5.4 acide hyaluronique et vecteurs de médicaments pour le traitement ciblé du cancer

Le plus grand inconvénient des médicaments antitumoraux est leur faible spécificité. Tout en attaquant les cellules tumorales, ils attaquent également les tissus normaux, provoquant de graves réactions indésirables. Un traitement ciblé avec des médicaments antitumoraux peut considérablement réduire les réactions indésirables des médicaments antitumoraux. Comme certaines tumeurs solides et lymphocytes métastatiques ont un grand nombre de récepteurs de l’acide hyaluronique CD44 et de l’acide hyaluronique R MM sur leurs surfaces, et ils ont unForte affinité pour l’acide hyaluronique, l’acide hyaluronique peut être utilisé comme support ciblé pour des médicaments antitumoraux. L’invention concerne l’adhésion de molécules pharmaceutiques plus petites à la structure réticular de l’acide hyaluronique ou la greffe de molécules pharmaceutiques sur des vecteurs de médicaments d’acide hyaluronique, qui peuvent cirer la liaison avec des récepteurs à la surface des cellules tumorales, permettant à plus de molécules pharmaceutiques d’entrer dans le tissu tumoral, augmentant l’absorption et le temps de rétention des médicaments antitumoraux dans les tumeurs et les ganglions lymphatiques, améliorant ainsi l’efficacité du médicament et réduisant ses effets secondaires toxiques [2-3, 6].

2 méthode de préparation d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire

En raison de l’activité physiologique importante et des fonctions physiologiques spéciales deAcide hyaluronique de faible poids moléculaire, la préparation de la poudre d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire est devenue un sujet de recherche chaud ici et ailleurs. À l’heure actuelle, l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire est principalement préparé par des méthodes de dégradation physique, chimique et enzymatique pour dégrader l’acide hyaluronique macromoléculaire en acide hyaluronique de faible poids moléculaire [6, 17]. Ces dernières années, de nombreux chercheurs ont également tenté de fermenter directement et de produire de l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire en contrôlant les conditions de fermentation et en améliorant les souches.

2.1 méthode de dégradation physique

Des facteurs physiques tels que le chauffage, le cisaillement mécanique, la lumière ultraviolets, les ultrasons, le rayonnement gamma et l’homogénéisation à haute pression peuvent tous conduire à laDégradation de l’acide hyaluronique....... Les méthodes de dégradation physique présentent les avantages d’un principe clair, aucun besoin d’ajouter des réactifs pendant le processus de dégradation, un post-traitement simplifié, une gamme étroite de distributions Mr de l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire qui en résulte, et une bonne stabilité thermique.

2.2 méthode de dégradation chimique

Produits chimiquesMéthodes de dégradation de l’acide hyaluroniqueComprennent principalement l’hydrolyse alcaline, l’hydrolyse acide et la dégradation oxydative. L’hydroxyde de Sodium est habituellement utilisé pour l’hydrolyse alcaline, l’acide chlorhydrique concentré pour l’hydrolyse acide, et l’hypochlorite de Sodium (NaClO) et le peroxyde d’hydrogène (H2O2) sont des oxydants couramment utilisés pour la dégradation oxydative. Le poids moléculaire du produit peut être contrôlé en modifiant le pH ou la quantité d’oxydant et le temps de réaction. La dégradation chimique est moins coûteuse et facile à produire en série, mais le produit peut contenir des résidus de réactifs chimiques. En outre, la dégradation chimique, en particulier la dégradation oxydative, peut modifier le groupe aldéhyde acide ou hydroxyle dans l’acide hyaluronique monomère. Par conséquent, l’activité biologique de l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire produit par des méthodes chimiques peut varier considérablement.

2.3 dégradation biochimique

L’hydrolyse enzymatique des macromolécules biologiques est souvent préférée pour la dégradation macromoléculaire en raison de sa grande spécificité, des conditions de réaction légères et du manque de sous-produits. Les enzymes qui dégradent spécifiquement l’acide hyaluronique sont l’hyaluronidase et le sulfate de chondroïtine lyase. Cependant, les sources d’hyaluronidase et de chondroïtine sulfate lyase sont très limitées et coûteuses, ce qui restreint considérablement leur application. L’hyaluronidase a été longtemps ignorée dans le passé en raison de la difficulté de l’isolement et de la purification et a été considérée comme ayant peu d’importance pour la recherche. Ces dernières années, avec la découverte de l’importance de l’acide hyaluronique à petite molécule et le développement clinique de l’hyaluronidase en tant que perméabilizateur de médicament, adjuvant anesthésique et réducteur de gonflement postopératoire, la recherche sur tous les aspects de l’hyaluronidase a attiré des gens et#39; S attention [18]. L’hydrolyse enzymatique est une méthode idéale pour préparerAcide hyaluronique de faible poids moléculaireParce qu’il est très spécifique, les conditions de réaction sont légères, et la structure du polysaccharide reste inchangée. En contrôlant le temps de dégradation, on peut obtenir de l’acide hyaluronique avec différents poids moléculaires.

2.4 fermentation en poudre d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire

2.4.1 modification génétique de la synthétase de l’acide hyaluronique

Le conseil des ministresSynthèse de l’acide hyaluroniqueDans les cellules nécessite la participation de multiples enzymes, parmi lesquelles l’acide hyaluronique synthétase (acide hyaluronique synthétase, acide hyaluronique S) est une enzyme clé dans la voie de synthèse de l’acide hyaluronique [1]. Pummill et al. [19] ont analysé la relation entre les différences dans les séquences d’acides aminés de l’acide hyaluronique S provenant de différentes sources et le poids moléculaire relatif de l’acide hyaluronique synthétisé. A conclu que le poids moléculaire relatif de l’acide hyaluronique est lié à la structure primaire de l’acide hyaluronique synthase.

Par la suite, Weigel et al. [20] ont confirmé Pummill' S inférence en introduisant des mutations pointues dans les quatre résidus de Cys dans streptocoquesuis hyaluronanSynthase:(se-Hya). Il a été constaté que lorsque Cys262 et Cys281 de se-Hya ont muté en Ala, le poids moléculaire de l’hyaluronann’était que de 62% du type sauvage [21]. De plus, la modification du résidu Lys48 de se-hyaluronan S (muté en Glu ou Phe) peut réduire le poids moléculaire de l’acide hyaluronique. Lorsque le Lys48 et le Glu327 dans le se-hyaluronan S sont mutés simultanément, lePoids moléculaire le plus bas d’acide hyaluroniqueOn obtient 0,6 MDa, ce qui n’est que 17% du type DDR [22]. Les résultats de recherche ci-dessus montrent que la transformation du gène de la souche hyaluronan S peut obtenir une souche qui produit de l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire, et l’acide hyaluronique stable de faible poids moléculaire peut être obtenu par fermentation.

2.4.2 contrôle des produits intermédiaires de fermentation acide hyaluronique poids moléculaire

Pummill et al. [19] ont d’abord confirmé que la force relative de l’activité catalytique de l’hyaluronan synthase et sa capacité à lier les substrats peuvent réguler le poids moléculaire de l’acide hyaluronique.

Le conseil des ministresPoids moléculaire de l’acide hyaluroniqueSynthétisé par l’acide hyaluronique synthase est affecté par la concentration de la chaîne oligosaccharide précurseur, la concentration du substrat et le rapport des deux à la concentration de l’acide hyaluronique synthase pendant le processus de synthèse. Sheng et al. [23] ont placé le gène de synthase de l’acide hyaluronique de StreptococLe cas du Royaume-Unizooepidemicus et le gène UGD sous le contrôle de deux promoteurs inductibles différents, et l’ont introduit dans lactocoquelactis. On a vérifié que le poids moléculaire de l’acide hyaluronique biosynthétisé est influencé par le rapport entre la concentration du substrat et la concentration de l’acide hyaluronique S, et que ce rapport est positivement corrélé avec le poids moléculaire de l’acide hyaluronique biosynthétisé. Dans le même temps, la surexpression de gènes liés à la synthèse de l’acide glucuronique uridine diphosphate peut également réduire le poids moléculaire de l’acide hyaluronique. Par conséquent, le poids moléculaire de l’acide hyaluronique peut être contrôlé en contrôlant les produits de fermentation intermédiaire pendant le processus de fermentation.

2.4.3 les conditions de culture de Fermentation influent sur le poids moléculaire de l’acide hyaluronique

Les conditions de culture de Fermentation sont un facteur clé affectant le rendement etPoids moléculaire de l’acide hyaluronique....... Des conditions de fermentation appropriées favorisent non seulement la croissance des bactéries, mais améliorent également la capacité des microorganismes à utiliser le substrat, et dirigent le métabolisme vers la synthèse des produits. Armstrong et al. [24] ont constaté que le rendement et le poids moléculaire de l’acide hyaluronique diminuaient lorsque la température était supérieure ou inférieure à 37 °C. Le poids moléculaire de l’acide hyaluronique est étroitement lié à la teneur en oxygène du milieu de culture. Une teneur élevée en oxygène est plus propice à la synthèse d’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé, tandis que les conditions anoxiques sont propices à la formation d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire. Le poids moléculaire relatif de l’acide hyaluronique cultivé avec un supplément de glucose est significativement inférieur à celui de la culture en lots dans les mêmes conditions [25].

3 Conclusion

Acide hyaluroniqueA beaucoup d’excellentes activités biologiques. En particulier, l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire peut inhiber l’apparition de l’inflammation, favoriser l’angiogenèse, pénétrer facilement dans le derme, réguler le métabolisme de la peau, favoriser la circulation sanguine, favoriser la cicatrisation des plaies eta une activité anti-tumoral. Il est également un activateur des cellules immunitaires et des cytokines. Il a de larges perspectives d’application dans les domaines de la recherche médicale. Dans le même temps, l’acide hyaluronique de faible poids moléculaire est facilement absorbé par la peau et par voie orale, et a des avantages sur l’acide hyaluronique moléculaire plus grand dans le développement d’agents biologiques. Par conséquent, la recherche sur la préparation d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire, en particulier l’utilisation de méthodes de génie génétique et de génie métabolique pour construire des souches modifiées pour la production d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire, et l’établissement de méthodes efficaces pour réguler la fermentation de produits d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire, a non seulement une importance théorique importante, mais constitue également une demande du marché.

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