Recherche sur la Structure, les performances, la Modification et l’application de l’acide hyaluronique

Acide hyaluronique (hyaluronan,Acide hyaluronique, HA) est un glycosaminoglycane qui se trouve naturellement dans les organismes vivants. Il a été isolé pour la première fois de l’humour vitré du bétail en 1934 par Karl Meyer et John Palmer de l’université de Columbia aux États-Unis. Ils l’ont baptisé «acide hyaluronique», qui vient des mots «hyalo-oïde» et «acide uronique» [1]. Plus tard, Endre balázs a inventé le terme «hy aluronan» en 1986 pour nommer l’acide hyaluronique conformément à la convention internationale de dénomination des polysaccharides, pour couvrir diverses formes moléculaires (y compris les formes acides et salines) [2]. L’acide hyaluronique est un composant important de la matrice cellulaire et de divers tissus, et a une variété de fonctions physiologiques importantes, telles que la régulation de la prolifération cellulaire, la migration et la différenciation; Hydratation naturelle; Lubrifiant les articulations pour protéger le cartilage; Régulation de la synthèse des protéines; Réguler les réponses inflammatoires; Réguler la fonction immunitaire; Favoriser la guérison des plaies, etc.

Acide hyaluronique ' S viscoélasticité unique, la biocompatibilité et la dégradabilité ont conduit à sa large application dans le domaine biomédical, y compris comme aide chirurgicale ophtalmique, agent anti-adhérence après la chirurgie, aide à la cicatrisation et à la régénération des plaies, support de médicament, échafaudage de génie tissulaire, etc. Cet article décrit la structure, les propriétés et les méthodes de modification chimique de l’acide hyaluronique, et discute de l’état actuel de son application dans le domaine biomédical. Acide hyaluronique &#Ses caractéristiques structurelles uniques et ses excellentes propriétés lui confèrent des applications extrêmement prometteuses dans le domaine biomédical. Le but de cette revue est d’élever les chercheurs' L’intérêt pour l’acide hyaluronique en fournissant un compte rendu complet de celui-ci, et de fournir des conseils pour la conception de nouveaux matériaux biomédicaux à base d’acide hyaluronique.

1 Structure, propriétés et fonctions physiologiques de l’acide hyaluronique

1. 1 structure chimique de l’acide hyaluronique

L’acide hyaluronique estUn membre de la famille des glycosaminoglycanes (également connu sous le nom de mucopolysaccharides). Comme d’autres glycosaminoglycanes, l’acide hyaluronique est un polysaccharide linéaire à poids moléculaire élevé composé d’unités disaccharides répétées d’aminohexose et d’acide hexuronique. Cependant, c’est le seul glycosaminoglycane non sulfaté et le seul glycosaminoglycane qui n’est pas lié de façon covalente aux protéines nucléaires pour former des protéoglycanes. Contrairement à la plupart des glycosaminoglycanes, l’acide hyaluronique est synthétisé sur la membrane cellulaire via des protéines de membrane, plutôt que via la cellule.#39; S appareil de Golgi [3]. L’unité disaccharidique de l’acide hyaluronique naturel est composée d’acide d-glucuronique et de n-acétyl-d-glucosamine, qui sont liés par une liaison glycosidique β-1,3, et l’unité disaccharidique est liée par une liaison glycosidique β-1,4, c’est-à-dire [(1→ 3)-β-D-GlcNAc-(1→ 4)-β-D-GlcUA-] (voir Figure 1), avec un poids moléculaire allant jusqu’à 10,7 Da [4]. Les deux sucres adoptent la configuration β, avec leurs groupes hydroxyle, carboxyle, acétamido et hydroxyméthyle en position de liaison E, ce qui rend l’acide hyaluronique très stable énergétiquement.

1. 2 propriétés de l’acide hyaluronique

Acide hyaluroniqueEst un blanc, solide amorphe sans odeur. Il est très hygroscopique, soluble dans l’eau mais insoluble dans les solvants organiques. Les groupes hydrophiles dans la structure moléculaire de l’acide hyaluronique sont tous dans les positions parallèles des anneaux de sucre, tandis que les atomes d’hydrogène hydrophobe forment une région hydrophobe dans la direction axiale. En raison de la liaison d’hydrogène entre les molécules monosaccharides de la chaîne moléculaire, la chaîne moléculaire de l’acide hyaluronique forme une structure cylindrique rigide dans l’espace. Dans une solution aqueuse, les molécules d’acide hyaluronique forment une structure de bobine expansée et aléatoire. À des concentrations plus faibles, ces chaînes d’acide hyaluronique s’emmêlent également les unes avec les autres pour former une structure en réseau tridimensionnelle continue avec des propriétés rhéologiques uniques. Les molécules d’eau sont fixées dans le réseau formé par les molécules d’acide hyaluronique par des liaisons d’hydrogène et ne sont pas facilement perdues. Des études ont montré que l’acide hyaluronique peut adsorber environ 1000 fois son propre poids dans l’eau, ce qui en fait la meilleure substance naturelle de rétention d’eau trouvée dans la nature. Une solution à 1% peut former un gel, mais elle est facilement fluide sous pression et peut passer par le passage étroit d’une aiguille d’injection. C’est un matériau pseudoplastique. Les propriétés rhéologiques extraordinaires des solutions d’acide hyaluronique en font des lubrifiants idéaux, capables de séparer les surfaces de la plupart des tissus et de leur permettre de glisser les uns sur les autres.

1. 3 dégradation de l’acide hyaluronique

La dégradation desAcide hyaluroniqueDans le corps peut être considéré comme un processus de dépolymérisation dans lequel les liaisons glycosidiques se rompent, principalement par l’hydrolyse enzymatique et la dégradation des radicaux libres. La dégradation enzymatique de l’acide hyaluronique dans le corps est principalement effectuée par la famille des hyaluronidases, qui compte six membres: HYAL-1, HYAL-2, HYAL-3, HYAL-4, HYAL-P1 et PH-20 [5]. Parmi eux, les deux enzymes les plus actives sont HYAL-1 et HYAL-2. HYAL-2 (situé sur la membrane cellulaire) clive HA (>1MDa) de poids moléculaire élevé en fragments de 20kDa. HYAL-1 (situé dans les lysosomes) décompose ensuite ces fragments en tétroses, qui sont ensuite convertis en monosaccharides par l’action d’autres enzymes (par exemple, β-glucuronidase, β-n-acétylglucosaminidase). Puisque ces produits de dégradation sont des substances naturelles qui sont présentes dans le corps humain, ils peuvent participer au corps et#39; S propre processus de retrait. D’autre part, les radicaux libres produits par l’inflammation des tissus, etc., provoquent également la dégradation oxydative de l’acide hyaluronique en clivant la liaison glycosidique. Le catabolisme de l’acide hyaluronique se produit in situ (par exemple, dans la matrice extracellulaire), intracellulairement et dans les ganglions lymphatiques. L’acide hyaluronique à longue chaîne est dégradé in situ par des enzymes et des radicaux libres pour produire des oligosaccharides d’acide hyaluronique plus petits. Ces oligosaccharides sont ensuite métabolisés à l’intérieur des cellules et des ganglions lymphatiques et finissent par pénétrer dans le système circulatoire où ils sont éliminés par le foie et les reins [6].

1. 4 fonctions physiologiques de l’acide hyaluronique

Acide hyaluroniqueEst un composant important de la matrice extracellulaire. Dans le passé, l’acide hyaluronique était considéré comme une simple substance de remplissage de l’espace, et ce n’est que peu à peu que son importance a été reconnue. En raison de son absorption d’eau élevée, le rôle principal de l’acide hyaluronique dans le corps humain est le soutien structurel et la rétention d’humidité. Il assure la lubrification et l’absorption des chocs pour les cellules et d’autres composants de la matrice extracellulaire (y compris le collagène et l’élastine), tout en régulant l’équilibre hydrique des tissus et en fournissant un environnement favorable à la migration et à la prolifération cellulaire. L’acide hyaluronique a également un grand nombre de groupes carboxyliques chargés négativement sur son épine dorsales, qui agissent comme des échangeurs d’ions et peuvent réguler la concentration des cations autour des cellules. En outre, l’acide hyaluronique agit également comme une molécule de signalisation, participant à la signalisation cellulaire et régulant diverses activités cellulaires, y compris la prolifération cellulaire, la migration, la différenciation et l’adhésion, en se liant à divers récepteurs de protéines sur la matrice extracellulaire et la membrane cellulaire. Ainsi, il joue un rôle dans la régulation des fonctions physiologiques du corps, par exemple, l’acide hyaluronique peut favoriser l’agrégation des globules blancs au site de l’inflammation en se liant au récepteur CD44, favorisant ainsi le corps et#39; S effet anti-inflammatoire immunitaire [7].

Cet effet de régulation des signauxAcide hyaluroniqueEst liée à son poids moléculaire, avec des acides hyaluroniques de poids moléculaires différents déclenchant différentes voies de signal. L’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé présente des effets anti-angiogéniques, inhibiteurs de cicatrices et anti-inflammatoires, tandis que l’acide hyaluronique de poids moléculaire faible (<100kDa) présente les effets opposés, favorisant l’inflammation, la stimulation immunitaire, la formation de cicatrices et l’angiogenèse [8]. La cause de cette différence est encore incertaine. Une hypothèse est que l’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé a pour effet d’agréger les protéines des récepteurs sur les membranes cellulaires, alors que l’acide hyaluronique de poids moléculaire faible n’a pas cet effet [9], ce qui entraîne des différences dans l’activité des récepteurs et entraîne des fonctions physiologiques différentes.

Acide hyaluroniqueEst un facteur hydratant intelligent qui peut ajuster son absorption d’eau en fonction de l’humidité relative du milieu environnant, régulant l’équilibre hydrique des cellules et des tissus. Dans la peau, ces acides hyaluroniques hautement hydratants forment une matrice colloïdale extracellulaire à haute teneur en eau avec collagène et élastine, donnant à la peau résilience et élasticité. En même temps, l’acide hyaluronique a également pour effet de piéger les radicaux libres. Comme mentionné ci-dessus, les radicaux libres peuvent oxyder et dégrader l’acide hyaluronique, et l’acide hyaluronique utilise cette réaction de dégradation pour éliminer les radicaux libres dans le corps par son propre métabolisme rapide.

L’acide hyaluronique est également le composant principal du liquide synovial, et sa haute viscoélasticité joue un rôle vital dans la protection des articulations. C’est un liquide visqueux à des fréquences d’impact faibles telles que la marche, ce qui réduit la friction entre les tissus; Un liquide élastique à des fréquences d’impact élevées telles que la course, qui amortit l’impact du stress; Et un élastomère en forme de gel sous charge, qui agit comme un coussin pour réduire la pression sur les joints[10].

Acide hyaluroniqueJoue également un rôle dans la promotion de la cicatrisation des plaies tissulaires et est un composé majeur reconnu dans ce processus. Il joue un rôle important dans l’activation et la régulation des réponses immunitaires, la promotion de l’angiogenèse, et la prolifération cellulaire et la migration. Pendant la phase inflammatoire, l’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé augmente, absorbant l’eau pour se développer et produire un échafaudage poreux adapté à la migration cellulaire, inhibant la migration des neutrophiles, et réduisant la réponse inflammatoire. Pendant la phase de prolifération, les oligosaccharides d’hyaluronan favorisent l’angiogenèse et la migration des fibroblastes vers le tissu de la plaie, où ils construisent une nouvelle matrice extracellulaire. Pendant la phase de reconstruction, l’acide hyaluronique régule la formation des cicatrices [11].

2 production industrielle d’acide hyaluronique

Acide hyaluroniqueEst largement trouvé dans la matrice cellulaire et le liquide lubrifiant de divers tissus chez les animaux, y compris les cordons ombilicaux humains, le liquide synovial articulaire, la peau, le liquide lymphatique thoracique, l’humour vitreux, et les peignes de coq. Le rayon de coq est actuellement le tissu animal dont la teneur en acide hyaluronique est la plus élevée (voir tableau 1) [4]. Le procédé d’extraction de l’acide hyaluronique implique généralement un ensemble complet de procédés tels que l’homogénéisation, l’extraction, la précipitation et l’élimination des impureté de ces tissus riches en acide hyaluronique fraîchement recueillis pour obtenir finalement de l’acide hyaluronique d’une grande pureté. Bien que la méthode d’extraction ait un flux de processus simple, elle est limitée par la source limitée de matières premières, son faible rendement et son coût élevé, et a été progressivement remplacée par la méthode de fermentation.

L’utilisation de la fermentation microbienne pour préparerAcide hyaluroniqueApparu pour la première fois dans les années 1970, mais ce n’est qu’en 1985 que Shiseido au Japon a signalé pour la première fois l’utilisation de la fermentation de Streptococcus pour produire de l’acide hyaluronique. Cela a conduit au développement de la méthode de fermentation biologique, qui a progressivement remplacé la méthode traditionnelle d’extraction de tissus animaux et est devenue la méthode internationale courante de production d’acide hyaluronique aujourd’hui [12]. Actuellement, les souches d’acide hyaluronique produites commercialement comprennent Streptococcus et Bacillus subtilis.

3 modification chimique de l’acide hyaluronique

Le temps de séjour deAcide hyaluronique purDans le corps humain est relativement court, avec une demi-vie de moins de 24 heures après injection dans la peau ou les articulations [13]. Cela limite considérablement son application dans le domaine biomédical. Cependant, l’acide hyaluronique peut être modifié chimiquement en raison de ses multiples groupes actifs, y compris les groupes carboxyle, les groupes hydroxyle et les groupes aminés exposés par désaétylation, ce qui peut lui donner une meilleure résistance mécanique, des propriétés rhéologiques, et une résistance à l’hydrolyse enzymatique, etc., élargissant ainsi son champ d’application biomédicale.

3.1 modification du carboxyle

3.1.1 réaction d’amidation

Le groupe carboxyl deAcide hyaluroniquePeut être activé par les carbodiimides, 2-chloro-4,6-diméthyl-1,3,5-triazine (CDMT), 2-chloro-1-méthyliodopyridine (CMPI), 1,1,1&#Parmi eux, l’activateur le plus largement utilisé est le 1-éthyl-3 -(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDC). Le mécanisme de réaction est le suivant: tout d’abord, le groupe carboxyle activé d’edc forme l’o-acétylisourée intermédiaire, puis le groupe aminé effectue une attaque nucléophile pour former une liaison amide. Étant donné que le produit intermédiaire o-acétylisourée est également sujet à un réarrangement rapide en réaction avec l’eau pour former le sous-produit stable n-acétylurée, afin d’empêcher la formation de n-acétylurée, le N-succinimide (NHS) ou l’hydroxybenzotriazole (HOBT) est ajouté lors de l’activation pour former un intermédiaire stable et résistant à l’hydrolysine (voir Figure 3) [18].

D’autre part, le pH optimal pour la réaction d’activation EDC est de 3,5 ~ 4,5, et les groupes aminés ont une valeur élevée pK a. Dans ces conditions de pH, la nucléophilicité des groupes aminés protonés est réduite, et leur réactivité avec les groupes carboxyliques activés est également réduite. Le remplacement des groupes aminés par des hydrazides à faible pK a (pK a ≈2~3) peut augmenter la réactivité [19].Gels acide hyaluroniquePréparé avec des dihydrazides comme agents de réticulation ont des propriétés mécaniques plus fortes. Lorsqu’un excès de dihydrazide d’adipoyle (ADH) est utilisé pour réagir avec de l’acide hyaluronique, seule une réaction de monofonctionnalisation se produit, formant un dérivant d’acide hyaluronique stable qui conserve l’autre hydrazide comme site de réaction pour une fonctionnalisation ultérieure (voir Figure 2). En pratique, de nombreux précurseurs d’acide hyaluronique et de médicament sont formés par la réaction de l’acide hyaluronique intermédiaire avec des médicaments activés par l’imine plutôt que par la réaction de l’acide hyaluronique lui-même, Parce que le principal sous-produit lorsque l’acide hyaluronique est utilisé directement est la n-acétylurée.

3. 1. 2 estérification

En plus de réagir avec des composés aminés, le groupe carboxyle de l’acide hyaluronique peut également subir une réaction d’estérification avec des alcools gras ou aromatiques. Les réactifs activants mentionnés ci-dessus peuvent également être utilisés pour catalyser l’estérification du groupe carboxyle de l’acide hyaluronique. L’acide hyaluronique activé peut également subir une réaction de réticulation avec ses propres groupes hydroxyle pour former un gel d’auto-réticulation (la structure de réticulation ne contient pas d’agent de réticulation). En plus de l’estérification avec des alcools,Acide hyaluroniquePeut également réagir avec les haloalcanes et les époxydes pour former des liaisons ester (voir Figure 4) [20, 21].

3. 2 modification d’hydroxyle

3. 2. 1 ethérification

En raison de la présence de l’hyaluronidase, la demi-vie de l’acide hyaluronique naturel dans le corps humain est relativement courte. Par conséquent, divers remplisseurs d’acide hyaluronique sur le marché utilisent généralement la récroisation chimique pour améliorer leur résistance à l’hydrolyse enzymatique et prolonger leur temps de rétention dans le corps. En 1964, Laurent et al. [22] ont signalé pour la première fois la réaction récroisée de l’acide hyaluronique. Ils ont utilisé le 1,2,3,4-diépoxbutane comme agent de réticulation, et la réaction s’est produite dans des conditions alcalines fortes avec un pH de 13-14. Actuellement, les agents de réticulation utilisés par les principaux fabricants à travers le monde comprennent l’éther 1,4-butanediol diglycidyl (BDDE), le 1,2,7,8-diépoxyoctane (DEO), le divinylsulfone (DVS), etc. (voir Figure 5) [23], sont principalement utilisés pourCross-link acide hyaluroniquePar l’éthérification. L’éthérification a généralement lieu dans des conditions fortement alcalines. Ici, les groupes hydroxyle subissent une déprotonation (pK a ≈ 10) pour former des anions d’oxygène fortement nucléophiles, qui s’ajoutent de préférence nucléophiles à des groupes carboxyle déprotonés pour former des liaisons éther. Dans des conditions acides (pH 2~4. 5), la déprotonation du groupe hydroxyle est réduite, et la liaison ester est principalement formée par l’attaque du groupe carboxyle chargé négativement sur le groupe époxy (voir Figure 5) [24]. Cependant, Tomihata et Ikada [25] ont constaté que dans des conditions acides faibles et neutres (pH = 4,7, 6,1, 8,0), le produit est toujours dominé par les éthers.

3. 2. 2 estérification

Les groupes hydroxyle deAcide hyaluroniquePeut également subir des réactions d’estérification avec des acides carboxyliques activés, des anhydrides et des groupes actifs tels que les chlorures d’acide. Par exemple, Coradini et al. [26] ont signalé l’utilisation de l’anhydride butyrique pour réagir avec le groupe hydroxyle du sel triméthylpyridine de l’acide hyaluronique en présence de pyridine ou de diméthylaminopyridine pour former un précurseur de l’acide hyaluronique et de l’acide butyrique. Ce médicament précurseur acide hyaluronique butyrique conserve non seulement les effets pharmacologiques originaux de l’acide butyrique, mais favorise également l’absorption de l’acide butyrique par les cellules et améliore l’effet de l’acide butyrique dans l’inhibition de la croissance des cellules tumorales. En fait, l’acide hyaluronique butyrique est complètement endocytosé dans des cellules cancéreuses du sein humaines MCF-7 sous la médiation du récepteur CD44, montrant un ciblage tumorale relativement évident.

3. 2. 3 autres réactions

Les groupes hydroxyle deAcide hyaluroniquePeut également subir d’autres réactions, telles qu’une réaction de réticulation avec le glutaraldéhyde pour former un hémicalix [26]. Cette réaction nécessite des conditions acides pour activer le groupe aldéhyde et catalyser la réaction. Cependant, l’hémicétal qui en résulte est sujet à l’hydrolyse dans des conditions acides, de sorte que la neutralisation est nécessaire à la fin de la réaction pour stabiliser le produit récroisé [27]. De plus, les groupes hydroxyle de l’acide hyaluronique peuvent également être activés par le bromure de cyanogène et réagir avec des composés aminés dans une phase aqueuse pour former des carbamates [28].

3. 3 déacetylation et amination

Le groupe aminé libre formé par la déacétylation du groupe acétyle surAcide hyaluroniquePeut également être utilisé comme site actif pour des réactions de modification. Il peut réagir avec des acides carboxyliques activés pour former des composés amide, ou même subir une auto-réticulation avec son propre groupe carboxyle pour former un gel. Cependant, même dans des conditions douces, la désacétylation peut causer une dégradation de l’acide hyaluronique [29], de sorte que cette méthode n’est généralement pas utilisée pour la modification de l’acide hyaluronique.

3. 4   Modification complexe

L’acide hyaluronique peut également être utilisé en combinaison avec d’autres matériaux pour profiter de leurs avantages respectifs et compenser leurs carences. Par exemple,Acide hyaluronique et chitosanPeuvent être combinés pour former des nanoparticules par interaction électrostatique, qui peuvent être utilisées pour charger la papaïne et former de nouveaux tensioactifs [30]; L’acide hyaluronique et la gélatine peuvent être combinés par émulsification-coagulation, et des microsphères lisses, ridées et poreuses peuvent être obtenues par différentes méthodes de post-traitement [31]; La combinaison d’acide hyaluronique et d’hydroxypropylméthylcellulose peut améliorer la résistance du gel à l’hydrolyse enzymatique [32,33]; La combinaison de l’acide hyaluronique et du collagène lui donnera de meilleures propriétés mécaniques.

3. 5 complexes métalliques

Acide hyaluroniqueEst riche en atomes O et N, et peut former des liaisons de coordination avec une variété d’ions métalliques, tels que Fe3+, Zn2+, Cu2+, Ni2+, etc. La Coordination modifie la structure de l’acide hyaluronique en solution et lui confère plus de fonctions biologiques [34]. Par exemple, le gel de curiosine de Gedeon Richter est un complexe d’acide hyaluronique et de Zn2+, qui modifie la structure de l’acide hyaluronique d’une bobine aléatoire à une structure sphérique par la coordination, réduisant l’épaisseur de la couche de molécule d’eau liée et rendant la liaison plus stable. Des essais cliniques ont montré que ce gel peut effectivement favoriser la cicatrisation des plaies et prévenir l’infection des plaies.

4 applications biomédicales de l’acide hyaluronique et de ses dérivés

Acide hyaluronique 'Ses propriétés uniques le rendent adapté à un large éventail d’applications biomédicales. Balázs [35] divise les applications cliniques de l’acide hyaluronique et de ses dérivés en cinq catégories.

(1) Viscosurgery: protéger les tissus fragiles et fournir de l’espace pour des opérations chirurgicales, telles que la chirurgie ophtalmique;

(2) viscoaugmentation: remplissage et expansion des espaces tissulaires, tels que la peau, les sphincters, les cordes vocales et le tissu pharyngé;

(3) viscoséparation: séparer les surfaces endommagées de tissu conjonctif causées par la chirurgie ou le traumatisme pour empêcher l’adhésion et la cicatrisation excessive;

(4) supplémentation visqueuse (viscosupplimentation): remplacement ou supplémentation du fluide tissulaire, tel que le remplacement du fluide lubrifiant dans l’arthrite, pour soulager la douleur;

(5) protection visqueuse (viscoprotection): protéger les surfaces saines ou endommagées des tissus contre le dessèchement ou les effets des environnements nuisibles, et favoriser la cicatrisation de la surface des tissus.

4.1 ophtalmologie

Acide hyaluroniqueEst une composante majeure de l’eye' S humour vitré et est principalement utilisé dans la chirurgie ophtalmique pour remplacer l’humour vitré perdu pendant des opérations telles que la chirurgie de la cataracte ou l’implantation intraoculaire de lentille. D’autre part, l’acide hyaluronique est également utilisé comme agent de protection viscoélastique en chirurgie ophtalmique pour protéger l’épithélium cornéen, amortisser les chocs mécaniques, maintenir la profondeur et la forme appropriées de la chambre antérieure de l’œil, protéger les tissus intraoculaires, prévenir le prolapsus du corps vitreux et faciliter les opérations chirurgicales [36]. L’acide hyaluronique est également l’ingrédient principal dans les gouttes ophtalmiques pour le traitement du syndrome de l’œil sec. Il peut effectivement prolonger le temps de rupture du film lacrymal, réduire le nombre de clignements chez les patients atteints du syndrome de l’œil sec et soulager les symptômes de sécheresse, d’irritation, de démangeaisons et de douleur.

4. 2 remplisseurs de peau

Acide hyaluroniqueEst un hydratant naturel qui est largement trouvé dans les tissus de la peau, et sa concentration peut atteindre 2. 5g/L Au fur et à mesure que nous vieillissons, la quantité d’acide hyaluronique dans la peau diminue progressivement, ce qui entraîne une déshydratation du derme, un approfondissement des rides et une perte d’élasticité. L’acide hyaluronique est largement utilisé comme agent de comblement pour traiter le vieillissement du visage en raison de sa haute viscoélasticité, plasticité, biodégradabilité, bonne biocompatibilité, et manque de spécificité des espèces. Selon les statistiques de la société internationale de chirurgie plastique esthétique (ISAPS), le nombre de cas dans lesquels les produits de charge à l’acide hyaluronique sont utilisés se classe deuxième parmi les traitements cosmétiques minimalement invasifs, après la toxine botulique. Cependant, l’acide hyaluronique naturel dans le corps humain a un cycle d’entretien très court et ne peut pas garantir l’effet à long terme du remplissage et de la modification. Par conséquent, des méthodes de protection récroisée physiques ou chimiques sont généralement utilisées pour augmenter la résistance de l’acide hyaluronique à l’hydrolyse enzymatique et prolonger son temps de rétention dans le corps.

4. 3 anti-adhérence et cicatrisation des plaies

L’adhésion tissulaire postopératoire est un problème majeur dans les interventions chirurgicales, qui peut entraîner de graves complications cliniques à long terme, affecter les résultats des interventions chirurgicales et causer de la douleur et des désaccords aux patients. Un grand nombre d’études ont montré que l’acide hyaluronique joue un rôle important dans la prévention de l’adhésion et la promotion de la cicatrisation des plaies. Le mécanisme deAcide hyaluroniqueDans la prévention de l’adhésion des tissus comprend principalement: (1) la séparation des tissus par un blindage physique, qui peut également protéger les médiateurs inflammatoires et les bactéries, jouant ainsi un rôle protecteur; (2) favoriser la dissolution de la fibrine sanguine, tout en stimulant l’expression des récepteurs CD44 pour favoriser la prolifération des cellules mésenchymateuses; (3) augmentant la fonction et l’activité des macrophages, régulant la synthèse de collagène, réduisant le dépôt de fibrine de sang, favorisant la cicatrisation de blessure et réduisant la formation de cicatrice; (4) formant un film protecteur sur la surface du tissu pour réduire les dommages mécaniques et fournir la lubrification et l’humidité; (5) absorption et expansion pour comprimer les points de saignement et supprimer le saignement [38].

Le facteur de croissance épidermique (EGF), le facteur de croissance fibroblastique (bFGF), etc. sont maintenant largement utilisés dans la réparation des plaies cutanées, mais ces produits sont généralement sous forme de poudre lyopholytique, qui doit être stockée au réfrigérateur avant utilisation, et a une demi-vie très courte, il doit donc être appliqué à plusieurs reprises tous les jours. Yamamoto et al. [39] ont signalé un panse à deux couches formé d’acide hyaluronique de poids moléculaire élevé et de faible poids moléculaire, où l’acide hyaluronique réticulé de poids moléculaire élevé forme la couche supérieure du supplément et leAcide hyaluronique de faible poids moléculaire, arginine, dérivés de vitamine C et EGF forment la couche inférieure. Les résultats expérimentaux montrent que ce supplément de blessure peut maintenir l’activité de l’egf et favoriser la libération du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et du facteur de croissance hépatocyte (HGF).

4. 4 l’arthrite

Acide hyaluroniqueEst le composant principal du cartilage articulaire et du liquide synovial. Dans des articulations normales et saines, le mouvement peut être effectué presque sans frottement et sans douleur. Cependant, lorsque des maladies articulaires telles que l’arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde se produisent, la concentration d’acide hyaluronique dans le liquide synovial diminue considérablement, le poids moléculaire diminue considérablement, et le cartilage est également dégradé et détruit, provoquant le mouvement articulaire à devenir rigide et la douleur due à la friction os sur os. L’injection d’acide hyaluronique exogène de poids moléculaire élevé dans l’articulation redonne au liquide synovial un état normal et favorise la réparation naturelle progressive du cartilage. En même temps, l’acide hyaluronique injecté améliore également l’environnement biologique de la cavité articulaire, favorise la synthèse de l’acide hyaluronique endogène, et améliore la fonction articulaire. Cependant, parce que la demi-vie de l’acide hyaluronique dans le corps est courte, des injections répétées et fréquentes sont nécessaires pour le traitement des lésions articulaires, ce qui augmente le patient' S souffrance. Récemment, Jordan et al. [40] ont signalé un nouveau type de gel fabriqué à partir d’un mélange d’acide hyaluronique et de chitosan. L’ajout de chitosan améliore non seulement la capacité d’anti-dégradation de l’acide hyaluronique, mais améliore également son effet thérapeutique. Cette recherche fournit une nouvelle orientation pour améliorer les suppléments d’acide hyaluronique visqueux pour le traitement des maladies articulaires.

Ces dernières années, il y a eu un certain débat sur l’efficacité de cette thérapie de supplément viscoélastique dans le traitement de l’arthrite. La deuxième édition des «lignes directrices fondées sur les preuves pour le traitement de l’arthrose du genou» publiées par l’american Academy of Orthopaedic Surgeons en 2013 indique clairement que l’acide hyaluronique n’est pas recommandé pour le traitement de l’arthrose symptomatique du genou. Ils croient que, bien que de nombreuses études ont montré que l’effet de poids moléculaire élevéAcide hyaluroniqueSur le traitement de l’arthrose est statistiquement différent par rapport au contrôle, cette différence ne répond pas à la norme minimale de différence cliniquement importante (MCII) et n’a donc pas de différence cliniquement significative.

4. 5 transporteur de drogue

Acide hyaluroniqueL’invention a le potentiel d’être utilisé comme support de médicament en raison de sa bonne biocompatibilité, de son hydrophilicité élevée, de sa viscoélasticité élevée, de sa dégradabilité et de sa liaison spécifique aux récepteurs de surface cellulaire (tels que CD44 et RHAMM). D’autre part, à partir de la structure chimique de l’acide hyaluronique, il présente de multiples sites de réaction, y compris des groupes carboxyle, des groupes hydroxyle et des groupes aminés acétylés, qui peuvent être utilisés pour construire des précurseurs de médicaments et des transporteurs en utilisant une variété de méthodes de modification chimique. À l’heure actuelle, l’acide hyaluronique et ses dérivés ont été utilisés pour construire des systèmes d’administration de médicaments pour une variété de médicaments, y compris des médicaments anti-inflammatoires, des médicaments antitumoraux, des médicaments peptidiques protéiques et des médicaments géniques, qui peuvent prolonger de manière significative le temps de séjour de la circulation sanguine des médicaments, augmenter l’absorption cellulaire, améliorer la biodisponibilité, réduire la quantité de médicament administré, et réduire les effets indésirables [8, 41]. Zhong et al. [42] ont fait état d’une nanoparticules d’acide hyaluronique réticulée réversible et sensible à la réduction composée d’une liaison covalente acide hyaluronique lysine-acide lipoïque (HA-Lys-LA), réticulée par une liaison disulfure sous catalyse de 1,4-dithio-d, l-thréitol (DTT). La doxorubicine (DOX) est réticulée par des liaisons disulfure pour améliorer le temps de séjour du médicament dans des conditions physiologiques.

Ce nanoporteur se lie spécifiquement au récepteur CD44 surexpressé à la surface de cellules du cancer du sein humaines MCF-7 résistantes à l’dox par l’acide hyaluronique situé à la surface, augmentant ainsi l’absorption cellulaire du médicament. Le nanovecteur gonfle ensuite et libère le médicament en catalysant la rupture de la liaison disulfure par le glutathion, qui est surexpression dans les cellules tumorales, inhibant efficacement la croissance tumorale (comme le montre la Figure 6). Park et al. [43] ont également signalé l’utilisation d’un vecteur de médicament similaire pour la transfection du siRNA. Ils ont conçu et synthétisé unAcide hyaluronique poly(méthacrylate de diméthylaminoéthyle) (HPD) polymère greffé comme véhicule de livraison de siRNA, et réticulé par une liaison disulfure. Des expériences In vitro ont montré que le complexe siRNA récroisé (C-siRNA-HPD) est plus stable et peut être pris plus efficacement par les cellules de mélanomes surexpressant CD44, améliorant ainsi l’efficacité de transfection du siRNA. Des expériences In vivo ont montré qu’après administration systémique chez la souris, C-siRNA-HPD s’accumule sélectivement dans les tumeurs, démontrant ainsi ses propriétés de ciblage tumorale.

4. 6 ingénierie tissulaire

L’ingénierie tissulaire est un nouveau sujet interdisciplinaire qui a émergé dans les années 1980 et est devenu un point nécrotique de la recherche en médecine de la régénération des tissus et des organes au cours des dernières années.Acide hyaluroniqueEst un composant important de nombreux tissus dans le corps humain et est un composant majeur de la matrice extracellulaire. Il affecte la prolifération cellulaire, la migration et la différenciation, et favorise la cicatrisation des plaies, ce qui en fait une matière première idéale pour l’ingénierie tissulaire. Cependant, les faibles propriétés mécaniques, les hautes propriétés de gonflement, la structure de surface lisse et le manque de résistance à l’hydrolyse enzymatique des gels d’acide hyaluronique limitent également leur application dans l’ingénierie tissulaire. Par conséquent, afin d’améliorer la possibilité de les utiliser comme échafaudages pour l’ingénierie tissulaire, les modifications chimiques nécessaires sont nécessaires pour compenser leurs déficiences. Une bonne méthode consiste à sélectionner d’autres biomatériaux pour la préparation, qui peuvent combiner les avantages de plusieurs matériaux pour se compléter mutuellement.#39; S insuffisances. Par exemple, l’alginate de sodium et l’acide hyaluronique peuvent être réticulés pour former un gel composite poreux. En ajustant la concentration du polymère et le rapport des deux polysaccharides, le taux d’expansion, la porosité et la résistance à l’hydrolyse enzymatique du gel composite peuvent être contrôlés, de sorte qu’il puisse fournir un bon environnement biologique pour la fixation cellulaire et la prolifération [44].

4. 7 biomimétique

Le dépistage à haut débit des médicaments est généralement effectué au moyen d’une évaluation cytologique in vitro 2D, mais cette méthode diffère grandement des résultats réels in vivo. L’utilisation d’échafaudages 3D pour simuler le microenvironnement cellulaire est plus conforme aux conditions réelles.Acide hyaluroniqueEst un composant important de la matrice extracellulaire, et son utilisation pour construire un milieu de culture 3D sera plus appropriée pour imiter l’environnement de croissance in vivo des cellules. L’acide hyaluronique lui-même est chargé négativement, ce qui empêche l’adhésion cellulaire, il doit donc être combiné avec d’autres biomatériaux pour favoriser l’adhésion cellulaire. Zhang et al. [45] ont utilisé de l’acide hyaluronique et du chitosan pour construire un matériau d’échafaudage poreux 3D pour imiter le microenvironnement de matrice extracellulaire de cellules de gliomes malins humains U-118MG comme milieu de culture 3D pour le cribage à haut rendement de médicaments antitumoraux. Par rapport au milieu de culture 2D, le milieu de culture à base d’acide hyaluronique et de chitosan peut favoriser la formation de sphéroïdes tumoraux et augmenter l’expression des protéines CD44, nestin, Musashi-1, GFAP et HIF-1α.

5 Conclusion

Acide hyaluroniqueA une histoire de plus de 60 ans depuis qu’il a été utilisé pour la première fois en médecine humaine à la fin des années 1950. En raison de ses propriétés rhéologiques spéciales et de ses fonctions physiologiques, l’acide hyaluronique est largement utilisé dans le domaine biomédical. Jusqu’à présent, la recherche sur la conception de nouveaux dérivés d’acide hyaluronique a fait de grands progrès, et de plus en plus de produits d’acide hyaluronique ont été développés pour combler les lacunes dans les applications biomédicales. Cet article passe en revue les propriétés structurelles, la modification synthétique et les applications biomédicales de l’acide hyaluronique. Cependant, il reste encore beaucoup de questions sans réponse sur les fonctions physiologiques de l’acide hyaluronique. À l’heure actuelle, les biomatériaux d’acide hyaluronique disponibles dans le commerce présentent encore certains défauts qui nécessitent des améliorations supplémentaires pour promouvoir une application plus large de l’acide hyaluronique dans le domaine biomédical.

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