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japonaisÉtude sur différents Types d’extrait de Ginseng Ginsenoside
Ginsénosides (GS)Sont les principaux ingrédients actifs dans les herbes médicinales précieuses telles que le ginseng, le panax notoginseng Et etle ginseng américain............. Ils appartiennent à lA AAAaclasse des glycosides triterpénoïdes Et etsont composés d’un glycoside (ginsénoside) Et etd’un groupe des sucres [1]. Les ginsénosides ont un large éventail d’activités biologiques, telles que anti-tumPar voie orale[2], anti-inflammatoire [3], anti-fatigue [4-5] Et etanti-oxydatiSur le[6], etc., Et etles ginsénosides secondaires présentent des activités encore plus excellentes. Cependant, les ginsénosides secondaires hautement actifs présentent des problèmes comme une faible teneur, une mauvaise solubilité dans l’eau, une faible biodisponibilité Et etune courte demi-vie [7], ce qui limite l’applicatiSur ledes ginsénosides dans les domaines de la santé alimentaire Et etde la biomédecine.
Structural modification is an important means to improve Le conseil des ministresbiologiqueActivité:De laginsenosides, improve pharmacokinetic properties Et en plusreduce toxicity. Ginsenosides are usually composed De laa hydrophobic aglycone linked to 1–4 hydrophilic sugar moieties, so they can be modified dansthese two ways. At present, Le conseil des ministresmodificatiSur leDe laginsenosides mainly adopts chemical modification strategies, Et en plusginsenoside Produits dérivéswith better activity Et en plusphysicochemical properties are obtained Par:modifying the aglycone structure or modifying the sugar chadans[8]. In terms De lastructure, the cycloalkane structure De laaglycone is stable, Et en plusit is difficult to directly modify the aglycone backbone.
Les principales stratégies actuelles de modification se concentrent sur le groupe hydroxyle sur l’aglycone, Et etdes dérivés de structures diverses sont obtenus par des méthodes synthétiques telles que l’estérification, l’oxydation, l’introduction d’hétérocycles, ou l’hybridation moléculaire. Les Modifications de la chaîne du sucre impliquent principalement l’extension de la fraction du sucre ou la modification du groupe hydroxyle sur la chaîne du sucre. Des études ont montré que le type, le nombre Et etle site de liaison du groupe sucre sur le noyau parent du ginsénoside sont étroitement liés à l’activité biologique des ginsénosides [18-20]. En général, la relation entre le nombre de groupes de sucre Et etl’activité anti-tumorale des ginsénosides est la suivante: aglycone > Glycoside monosaccharide > Disaccharide glycoside > Trisaccharide glycoside > Tétrasaccharide glycoside. Par conséquent, la modification des chaînes sucrières des ginsénosides est d’une grande importance pour améliorer leur activité biologique. CEt etarticle passe en revue les progrès récents dans la modification chimique Et etl’activité biologique des ginsénosides, énumère la relation structure-activité Et etrésume les caractéristiques et les lois de la modification structurale des ginsénosides, fournissant une référence pour les modifications structurales subséquentes.
1 Classification et caractéristiques structurelles des ginsénosides
Selon les différentes structures de l’aglycone, ils peuvent être divisés en trois types: type dammarane, type oleanane et type ocotillol. Les ginsénosides de type dammarane peuvent être subdivisés en protopanaxdiol (PPD) et propanaxatriol (PPT) en fonction de la position du groupe de substituant fixé à l’aglycone.
1.1 type de Dammarane
Dammarane-type ginsenosides include PPD Et en plusprotopanaxatriol (PPT), which are tricyclic triterpene saponins. Common protopanaxadiol ginsenosides include C-K (1), L / 2(2), Rd (3), Rg3 (4), Rb1 (5), Ra1, Ra2, Ra3, Rb2 and panaxadiol (PD) (Fig. 1). Since ginsenosides 1, 2, 4 and 5 have stronger biological activity, leursynthèseand modification have attracted much attention [9-11]. Common protopanaxatriol-type ginsenosides mainly include Rh1 (6), Rg1 (7), Rg2 (8), Re, Rf, F1, F3, F5 and glycosylated panaxatriol (PT) (see Figure 2), among which 6, 7 and 8 have been studied extensively [8, 12].
1.2 type d’acide oléanolique
Les ginsénosides de type acide oléanolique sont des saponines triterpéniques pentacycliques, qui sont formées par la glycosylation de saponines de type oléanane (avoine) aux positions C-3 et C-28. Les ginsénosides communs de type acide oléanolique comprennent R3 (9), Ro (10) et R4 (11), entre autres [13-14] (voir Figure 3).
1.3 types d’ocotillol
Ocotillol typesapogenins (OTS) can form four conformations: (20S,24S), (20R,24R), (20S, 24R) and (20R,24S), depending on the configuration De lathe C-20 and C-24 linked sugar moieties. Commonly-found ginsenosides De lathe Oxytropae type include F11 (12), RT5 (13), RT2 (14), etc. [15-17] (see Figure 4).
2 modification structurelle des ginsénosides et relations structure-activité
2.1 modification d’estérification
Les ginsénosides ont une mauvaise solubilité dans l’eau et une faible solubilité dans les graisses, ce qui entraîne une faible biodisponibilité et un maintien de la santé et des effets thérapeutiques inefficaces. La lipophilicité idéale d’une molécule de médicament doit être dans une certaine plage pour assurer sa biodisponibilité et son efficacité clinique [8]. Des études pharmacocinétiques ont montré que les ginsénosides sont hydrolysés par la flore intestinale après administration orale, et que les métabolites produits par l’hydrolyse sont absorbés dans le foie par la veine, où ils réagissent avec les acides grEn tant quepour former des composés d’ester d’acides gras [21]. D’autres études ont révélé que les dérivés de ginsénoside liés aux acides gras ont une faible cytotoxicité dans les cellules, un long temps de séjour, et un effet plus durable. D’autre part, parce que les membranes cellulaires sont principalement composées de lipides, les dérivés d’ester lipophiles peuvent améliorer l’l’absorptionorale de médicaments indésirables en améliorant la perméabilité globale de la membrane. Ces résultats fournissent des idées pour la modification des ginsénosides. La modification des ginsénosides à l’aide d’acides tels que les acides organiques (acides gras, acides aromatiques, anhydrides), les acides aminés et les acides inorganiques (acide sulfurique) est une stratégie importante pour l’étude des dérivés ginsénosides.
2.1.1 modification des acides organiques
Liang et Al., et al.reacted the hydroxyl group at the C-3 position De laGinsénoside Rh2 (20S-Rh2, 2) with two 6-maleimidocaproic acid and 11-maleimidoundecanoic acid Produits dérivéswith hydrophilic functional groups and different carbon chain lengths to obtain the esterified derivatives 15 and 16 (see Figure 5). Compared with Rh2, the solubility De latwo modified products increased by about 4 times and 2 times, respectively. In vitro anti-proliferation activity tests showed that compound 15, which has a shorter carbon chain, exhibited higher inhibiteuractivity against the HeLa cell line, while compound 16, which has a longer carbon chain, did not show anti-proliferative activity [22]. Li et Al., et al.reacted decanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid and isobutyric acid reacted with the C-20 hydroxyl group of ginsenoside C-K to synthesize three ginsenoside C-K monoesterified derivatives (17–19) [23] (see Figure 5).
En termes d’inhibition de la croissance de la lignée cellulaire du cancer du sein MCF-7, l’activité inhibiteur des composés 18 et 19 à 25 μmol/L était significativement plus élevée que celle du ginsénoside C-K,tandis que le composé 17 n’a montré aucun effet inhibiteur, ce qui indique que les dérivés du ginsénoside modifiés avec des acides gras à chaîne courte ont une activité anti-tumorale plus forte que ceux modifiés avec des acides gras à chaîne longue. D’autres études [24-27] ont également montré que modifiéshort-chain fatty acid saponin derivatives not only have optimized physicochemical properties, but also have better anti-tumeurLes effetsthan long-chain fatty acid esters.
Li et Al., et al.synthétiséa fully acetylated derivative of ginsenoside C-K by polyesterification modification, except for the glucose-based C-6 hydroxyl group [28] (see Figure 5). Anti-tumor activity tests showed that compared with C-K,it can inhibit the proliferation of multiple tumor cell lines at lower concentrations, while significantly inhibiting tumor growth in a hepatocellular carcinoma xenograft model without side Les effetson major organs.
It can be seen that after esterification modification of ginsenoside C-K, its cytotoxicity is reduced and its antitumor activity is increased. Wang et Al., et al.reacted the C-3 hydroxyl group of PD with benzoic acid derivatives, amino acids and tetrachlorophthalic anhydride to obtain a series of PD derivatives 21–31 [29] (see Figure 5). Anti-tumor proliferation tests showed that most of the compounds had inhibitory effects on cancer cell lines, including human liver cancer cells HepG-2, human lung cancer cells A549, human breast cancer cells MCF-7, and human colon cancer cells HCT-116. Compared with PD,ginsenoside derivatives 22, 23, and 26 showed significant inhibitory effects on cancer cell proliferation. for example, 22 had the lowest IC50 value for A549 (IC50 = 18.91 ± 1.03 μmol/L), while for MCF-7 cells, compound 23 showed better inhibitory activity (IC50 = 8.62 ± 0.23 μmol/L). This result shows that the introduction of an aromatic acid into ginsenosides can also significantly improve antitumor activity.
La relation structure-activité mentionnée ci-dessus montre que l’introduction d’acides gras à chaîne courte dans les ginsénosides présente une meilleure activité que les acides gras à chaîne longue. Le nombre de sites de modification d’estérification (monoesters et polyesters) et le type d’acide (acides gras et acides aromatiques) n’ont pas d’effet significatif sur l’activité biologique.
2.1.2 modification des acides aminés
25-Hydroxyl-protopanaxdiol (25-OH-PPD) (34), a naturelcompound isolated À partir deginseng fruit, a une activité antitumorale significative et les avantages de faibles effets secondaires et une biodisponibilité orale absolue élevée. Yuan et Al., et al.[30] l’ont combiné avec des acides aminés non protéiques qui jouent des fonctions physiologiques uniques et des valeurs médicinales, ont conçu et synthétisé une série de nouveaux dérivés 25-OH-PPD 33-45 (voir Figure 6). L’activité antitumorales a montré que certains dérivés 25-OH-PPD ont montré une excellente activité inhibiteur contre la prolifération tumorales. Par exemple, le composé 33 a montré une forte activité antitumorale contre les lignées cellulaires HCT116 et BGC-823, avec des valeurs de ci50 de 4,76 μmol/L et 6,38 μmol/L,respectivement (voir tableau 1). De plus, des dérivés d’acides aminés de 25-OH-PPD (46-59) ont également montré une activité antitumorale [31] (voir tableau 1).
As can be seen from Table 1, the IC50 values of some non-protein amino acid modified products are greater than 100 μmol/L, while the anti-tumor activity of protein amino acid modified products is generally better than that of non-protein amino acid modified products, and their IC50 values are all lower than 30 μmol/L. On the other hand, the amino acids on ginsenoside derivatives with an IC50 value of less than 10 μmol/L for anti-tumor proliferation all have Boc protective groups, and removing the Boc protective groups significantly reduces the anti-tumor activity of the product, which indirectly indicates that increasing the lipid solubility of the product through esterification can significantly increase the biological activity of ginsenoside derivatives.
2.1.3 modification des acides inorganiques
Actuellement, la modification des acides inorganiques utilise principalement le réactif sulfonant acide chlorosulfonique pour réagir avec les groupes hydroxyle de la chaîne du sucre ginsénoside pour former un sulfonate, qui est ensuite converti en sel par neutralisation avec la pyridine. Comme l’introduction d’un groupe sulfate augmente la polarité du dérivé ginsénoside, la solubilité est améliorée. Il a été rapporté que l’activité anticancéreuse des saponines du concombre de mer, qui ont une structure similaire aux ginsénosides, est liée au groupe des sulfates, plus il y a de groupes de sulfates présents dans la chaîne du sucre, plus l’activité anticancéreuse est forte [32].
Based on these findings, Guo et Al., et al.[33] used the chlorosulfonic acid-pyridine method to sulfate modify ginsenosides. The resulting derivative SMTG-d3 enhanced natural killer cell activity by promoting the proliferation of T lymphocytes and the production of IFN-γ and TNF-α cytokines. Compared with ginsenoside, SMTG-d3 not only reduces cytotoxicity, but also further enhances antitumor immune activity. Previously, Fu et Al., et al.[34-36] also used this method to convert the C-6 hydroxyl group De 20(S)-ginsenosideL / 2to a sulfonate ester and synthesized two new derivatives 60 and 61 with greatly improved solubility (see Figure 7). Further studies have found that both derivatives can enhance anti-inflammatoireand immune effects by blocking mitogen-activated protein kinase and the Communiqué de presseof pro-inflammatory mediators induitby activation. This shows that the sulfation of ginsenoside derivatives can increase their solubility, thereby enhancing Activités activitéssuch as anti-inflammatoireand anti-tumor effects.
2.2 modification oxydative
La double liaison planaire sur la chaîne latérale ginsénoside et le groupe hydroxyle dans la structure aglycone fournissent des sites de réaction pour la modification de l’oxydation, permettant d’oxyder la chaîne latérale C-17 et les anneaux A et C de certains ginsénosides. Des études ont montré que la double liaison sur la chaîne du côté ginsénoside est l’une des raisons de sa faible solubilité [37]. Les ginsénosides peuvent augmenter leur solubilité dans l’eau en réduisant le degré d’insaturation ou en ajoutant des groupes ionisables tels que les groupes carboxyle par modification oxydative, améliorant ainsi leur activité biologique.
Wong et Al., et al.[38] ont oxydé la double liaison sur la chaîne latérale du ginsénoside 20(R)-Rh2 (2) pour obtenir un dérivé 20(R)-Rh2E2 (62) qui peut efficacement prévenir le développement du cancer colorectal induit par l’azométhane oxydé/sel sulfate de sodium de dextran (AOM/DSS) (voir Figure 8). Ce composé époxyde a également une activité inhibitoire contre d’autres lignée de cellules cancéreuses. Par exemple, sa ci50 pour les cellules cancéreuses du poumon (LLC-1) est de 56 μmol/L.
It has been found that PPD is metabolized in the human liver to form C-20-24 epoxide, which contains the Pyxinol skeleton and has good anti-inflammatory activity [39]. Wang et Al., et al.epoxidized 20(S)-PPD and then subjected to Dess-Martin oxidation, selective reduction with NaBH4, condensation and deprotection reactions to obtain a series of amino acid-modified C-12 oxidized Pyxinol derivatives [40] (see Figure 9). In vitro cytotoxicity tests showed that most derivatives did not exhibit significant toxic effects.
Using the Griess method to test the inhibitory activity of these derivatives on nitric oxide in RAW264.7 macrophages, derivatives 63a, 63b, 63c, 63d, 64e, 66b, and 66c showed good anti-inflammatory activity (inhibition rates of 48% to 85%), even better than Y13 (known as the Pyxinol derivative with the best anti-inflammatory activity at the C-12 site, with a hydroxyl group, and an inhibition rate of <40%) and the clinically approved glucocorticoid steroid drug hydrocortisone sodium succinate. A structure-activity relationship study showed that oxidation of Pyxinol at the C-12 position can effectively improve the anti-inflammatory activity of derivatives modified at the C-3 position. In particular, N-Boc-protected aromatic amino acids can significantly enhance their anti-inflammatory activity. At the same time, derivatives with the absolute configuration of R at the C-24 position are more active.
Wang et Al., et al.[41] ont utilisé une méthode similaire pour oxyder sélectivement la position C-3 de l’anneau du squelette a du Pyxinol et introduire simultanément un accepteur Michael pour préparer 24 nouveaux dérivés du ginsénoside (67a-67h, 68a-68h, 69a-69h) (voir la Figure 10). La relation structure-activité montre que la fusion de ginsénoside PPD avec un accepteur Michael peut améliorer l’activité anti-inflammatoire du dérivant, et la présence d’un groupe de retrait d’électron sur l’accepteur Michael améliore encore l’activité anti-inflammatoire. L’activité anti-inflammatoire du dérivé obtenu en modifiant la position C-20 de PPD avec un anneau tétrahydrofuran a été considérablement réduite, mais l’activité anti-inflammatoire du dérivé dans lequel l’anneau a a été oxydé a été presque inchangée, ce qui indique en outre que l’activité biologique anti-inflammatoire de certains ginsénosides peut être considérablement améliorée par la modification de l’oxydation.
Zhang et Al., et al.[42] hydrolyzed PD and oxidized it using pyridinechlorochromate (PCC), O2, and H2O2 to obtain a series of C-17 side chain and A and C ring oxidation derivatives (see Figure 11). Antitumor cell tests showed that some compounds exhibited better antiproliferative activity than the positive control in six cell lines, including A549 (human lung cancer), 8901 (human ovarian cancer), and other cell lines. For example, in the U87 (human glioma) cell line, compounds 70, 78, 82 and 83 were more effective than the positive control, with compound 82 having an IC50 of 19.51±1.00 μmol/L. In the MCF-7 (human breast cancer) cell line, compared with 5-fluorouracil and PD, compounds 71 and 82 exhibited better antitumor activity (IC50 = 17.73~23.58 μmol/L); compounds 71 and 74 also exhibited good antiproliferative activity in HeLa cells. Studies have shown that introducing an enol structure at the α-site of the A ring of PD derivatives can improve their antitumor activity, but not all oxidative modifications of PD derivatives achieve this effect. For example, the antiproliferative activity of compound 81, which was obtained by further oxidation with H2O2, was reduced.
2.3 modification hétérocyclique
Heterocyclic compounds are often used in drug design and synthesis because of their structural diversity and wide range of biological activities, which provides an expansion of the available space for drug-like chemistry. Most marketed drugs contain hétérocycliquestructures, with nitrogen heterocycles being the most common in marketed drug structures. The nitrogen heterocycles and oxygen heterocycles commonly found in drug molecules contain lone pairs of electrons, which can form hydrogen bonds, which is conducive to improving water solubility and thus bioavailability. Piperazine rings and piperidine rings are very common nitrogen heterocyclic structures in marketed drugs. They can be further derivatized to establish a small compound library [43], which is conducive to designing more compounds for in-depth structure-activity relationship studies. Studies have shown that the introduction of heterocycles in natural products can greatly enhance the biological activity and solubility of derivatives through the principle of “pharmacophore combination” and an increase in the number of hydrogen bonds [44-45]. At present, a large number of studies have reported on the modification of ginsenoside derivatives with heterocycles. Among them, nitrogen-containing heterocyclic compounds have low cytotoxicity, and exhibit good water solubility, permeability and bioavailability.
Pyrazoles are five-membered heterocyclic compounds composed of two adjacent nitrogen atoms. They have a variety of pharmacological activities such as anti-inflammatory, antiviral and antidepressant effects, and are widely used in new drug development [46]. Isoxazole derivatives also have a variety of biological activities such as antibactérien, antiviral and antitumor effects, and are widely used in organic synthesis [47]. Based on this, Dai et Al., et al.[48] introduced the pyrazole and isoxazole skeletons into the C-3 position of PD, designed and synthesized 19 PD derivatives containing heterocycles (see Figure 12), and studied their antiproliferative activities against four different tumor cells. The results showed that the products 86 and 87 obtained by fusing the A ring of PD with the pyrazole ring have significant Lutte contre le canceractivity. For example, 86 has an IC50 of 14.15±1.13 μmol/L against HepG-2 cells, and 87 has an IC50 of 13.44±1.23 μmol/L against A549, which is four times that of PD. It also has a greater inhibitory effeton the other three tumor cells. However, compounds 88 and 89a–89i have pauvrewater solubility due to the presence of multiple ester bonds and hydrophobic groups such as aromatic rings, resulting in poor anti-tumor proliferation activity. Substituting the ester bonds in the structures of derivatives 88 and 89a–89i with amide bonds to obtain derivatives 90a–90f did not improve the anti-tumor proliferation activity. On the other hand, the results of in vitro activity tests showed that 87 > 86, 89a > 88, and 90a > 91, which indicates that pyrazole-modified PD derivatives are generally more actifthan isoxazole compounds.
Les composés Pyrazine et pyrimidine présentent un large éventail d’activités biologiques, et ces deux types de structures sont souvent trouvés dans les molécules médicamenuses commercialisées [49-50]. Wang et Al., et al.[51] ont introduit des hétérocycles tels que la pyrazine, l’oxadiazole, l’isoxazole, le pyrazole et la pyrimidine les hétérocycles ont été introduits dans les positions C-2 et C-3 de la PPD par des réactions organiques classiques telles que l’oxydation, l’hydrogénation, la condensation de l’ester de Claisen, la réduction et la protection et la déprotection des groupes hydroxyle. Une série de dérivés hétérocycliques de 20(S)-PPD fusionnés A été synthétisée (voir Figure 13) et leurs effets inhibiteurs sur l’activateur de récepteur de la différenciation ostéoclaste induite par le ligand κ B (RANKL) du facteur nucléaire ont été évalués. La relation structure-activité montre que par rapport à la PPD, en plus des dérivés du phénylpyrazole, l’inhibition de la différenciation de l’ostéoclast par les dérivés oxadiazole, isoxazole et pyrazole avec des modifications hétérocycliques à cinq cycles (93, 94 et 95a) ont une activité inhibiteure similaire ou légèrement plus forte (ci50 = 10,3 μmol/L) que la PPD; Alors que l’activité inhibiteure de composés modifiés avec des cycles hétérocycliques à six cycles tels que la pyrazine et la pyrimidine (92, 96a) est considérablement augmentée.
Sur la base de l’excellente activité du composé 96a, le groupe de recherche a encore modifié les dérivés de la pyrimidine (voir Figure 14). Les résultats ont montré qu’à une concentration modérée de 1,0 μmol/L, la plupart des dérivés avaient un effet inhibiteur de presque 100% (sauf 96f); À une concentration de 0,1 μmol/L, l’effet d’inhibition des dérivés modifiés méthyle (96b) et éthyle (96c) a été considérablement accru, tandis que l’activité d’inhibition des composés modifiés méthoxy (96d), éthoxy (96e) et aminé (96g) est demeurée presque inchangée. Les chercheurs ont ensuite modifié la structure 96b avec une chaîne latérale C-12-hydroxy ou C-17 (voir Figure 14). Les résultats ont montré que le remplacement du groupe hydroxyle en position C-12 par un groupe cétone (98), oxime (99), α-hydroxy (100) ou acétate (101) a entraîné une diminution significative de l’activité inhibiteur. À une concentration de 0,01 μmol/L, le 98-101 ne présentait presque aucun effet inhibiteur. Le composé 105 présentait la meilleure activité inhibiteur (ci50 = 11,8 nmol/L), même à une concentration de 0,01 μmol/L, ce qui était meilleur que l’activité PPD (ci50 = 10,3 μmol/L), et il pouvait inhiber l’ostéoclastogenèse à la fois in vitro et in vivo.
2.4 modification des polymères
Les médicaments anticancéreux modifiés par polymères hydrophiles peuvent non seulement compenser leur faible ciblage, mais aussi améliorer la solubilité dans l’eau, la stabilité, la demi-vie in En directet la biodisponibilité du médicament [52]. Ces dernières années, la technologie d’administration des médicaments s’est développée rapidement, ce qui rend les ginsénosides largement étudiés. Lu et al. [53] ont préparé des conjugués du Rh2 avec du o-carboxyméthyl chitosan (O-CMC) soluble dans l’eau (O-CMC conjugué au Rh2, O-CMC/Rh2) (106) (voir la Figure 15) au moyen d’une réaction d’estérification. Les résultats ont montré que 106 était très poreux et que les liaisons ester dans la structure étaient sensibles au pH. À pH H5,8, le taux de libération de Rh2 était plus rapide au stade précoce, de sorte que le taux de libération de Rh2 pouvait être contrôlé en fonction des changements de pH au site de la blessure pendant la douleur inflammatoire. Le conjugué de o-carboxyméthyl chitosan a amélioré l’efficacité biologique du Rh2 in vivo en augmentant sa solubilité, en régulant son taux de libération, et en prolongeant sa durée d’action dans le corps. Améliorant ainsi l’efficacité biologique du Rh2 in vivo.
Polyethylene glycol (PEG) has the advantages of being easy to modify, biodegradable, biocompatible and having a high drug encapsulation rate, and thus shows great promise in drug delivery. Mathiyalagan et al. [54] combined hydrophilic PEG with hydrophobic Rh1 and Rh2 to synthesize two types of passive targeted delivery ginsenoside derivatives (see Figure 15). Compared with Rh1, PEG-Rh1 (107) has higher antitumor activity in human lung cancer cell lines (A549), while PEG-Rh1 and PEG-Rh2 do not exhibit cytotoxicity in an uninfected murine macrophage cell line (RAW 264.7). Among them, PEG-Rh2 (108) can greatly inhibit nitric oxide production and thus exhibit better anti-inflammatory activity. This indicates that PEG polymers can not only improve the solubility of ginsenosides and reduce cytotoxicity, but also achieve targeted delivery through the enhanced permeability and retention (EPR) effect and different pH conditions.
2.5 modification conjuguée
It has been reported that TPP conjuguéshave strong mitochondrial targeting ability, and have been used to selectively deliver anticancer drugs, including adriamycin and cisplatin, to the mitochondria of tumor cells [55]. In order to improve the targeting and activity of ginsenoside 25-MeO-PPD, 25-OH-PPD and PD, Ma et al. [56] introduced alkyl chains of different lengths at their C-3 positions, and then conjugated triphenylphosphine (TPP) at the end to synthesize a series of ginsenoside conjugates (see Figure 16). Anti-proliferation studies on cancer cell lines (A549, MCF-7) and normal cells (GES-1) showed that most of the conjugates were more active than the corresponding parent compounds, and exhibited stronger inhibitory effects in cancer cells than in normal cells. Among them, 109 can accumulate in the mitochondria of MCF-7 cells, stimulate the production of reactive oxygen species (ROS), and cause depolarization of the mitochondrial membrane potential, leading to apoptosis. Therefore, 109 exhibits high selectivity and a good antiproliferative effect (IC50 = 0.76 μmol/L) on MCF-7 cells.
2.6 autres modifications
En plus des cinq méthodes mentionnées ci-dessus, les modifications structurelles des ginsénosides comprennent également l’éthérification, l’alkylation, l’hydrogénation catalytique et la glycosylation [57-58]. L’éthérification et l’alkylation impliquent la réaction du groupe hydroxyle des ginsénosides avec les haloalcanes sous la catalyse des alcalis. L’hydrogénation catalytique implique l’utilisation d’un catalyseur pour hydrogéner directement le groupe insaturé dans la structure monomère des ginsénosides en un groupe saturé. La Glycosylation implique l’introduction de groupes donneurs correspondants tels que les groupes mannosyl, xylosyl et rhamnosyl dans le groupe hydroxyle des ginsénosides. Par exemple, Ren et al. [59] ont introduit des donneurs de sucre au C-20 OH des dérivés de PPD par oxydation, réduction, substitution nucléophile, et d’autres réactions pour préparer une série de dérivés de ginsénoside C-K avec différents anneaux de sucre [60-65].
3 résumé
This paper reviews the structural modification methods of ginsenosides in recent years. It mainly uses organic acids, amino acids and inorganic acids to react with the hydroxyl groups at the C-3 and C-20 positions of the aglycone and the primary hydroxyl groups on the sugar chain of ginsenosides to obtain ester derivatives, in order to improve the lipid solubility and bioavailability of ginsenosides. Studies on structure-activity relationships have shown that the activity of ginsenoside derivatives after esterification modification has the following characteristics: unsaturated fatty acids > saturated fatty acids, short-chain fatty acids > long-chain fatty acids. Sulphate modification by introducing polar groups, oxidation modification by reducing unsaturation or adding ionizable groups such as carboxyl groups, heterocyclic modification by increasing the number of hydrogen bonds, and hydrophilic complex modification can all improve the water solubility and bioavailability of ginsenosides to varying degrees, and can significantly improve the biological activity of these derivatives. These modification methods provide an important reference for the study and development and Application de ginsénosides.
However, there are currently some deficiencies in the structural modification of ginsenosides: firstly, there are relatively few structural modification methods. Structural modification mainly involves introducing groups that can react with hydroxyl groups, making the sites and types of products of structural modification relatively simple, and leading to insufficient research on the structure-activity relationship. In particular, there is a relative lack of modification of the sugar chain. There are few reports on the replacement of the sugar chain and the splicing of the sugar chain essential for activity with other different types of aglycon or skeleton to enhance activity and broaden the scope of activity. Second, the lack of precision in structural modification results in low activity. Current research on the activity of ginsenoside derivatives mainly focuses on in vitro anti-tumor and anti-oxidant activities, and there is relatively little further research on in vivo activity, with very few compounds entering clinical research. Third, the research on the activity of ginsenoside derivatives is not in-depth enough. There is very limited research on ginsenosides and their derivatives with immunostimulatory activity as vaccine adjuvants. The few studies on ginsenoside adjuvants mainly use crude ginsenoside extracts, and there is a lack of systematic research on the potential application value of ginsenosides and their derivatives as potent immunostimulants in vaccine adjuvants.
Fourth, current structural modifications mainly focus on dammarane-type ginsenosides, with relatively few modifications to oleanolic acid and orcinol-type ginsenosides. Therefore, future structural modifications should improve the accuracy of introducing groups and structures, expand structural modification methods and modification sites, expand the application scope of ginsenoside derivatives, and lay a theoretical foundation for the development of ginsenoside drugs and health foods.
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