Qu’est-ce que le ginsénoside Rh2 et son dérivé?

Le Ginseng (Panax Ginseng C. A. Meyer, Araliaceae) est une plante médicinale traditionnelle précieuse en Chine. Il A apour effEt etde reconstituer l’énergie vitale, de tonifier la rate et de profiter aux poumons, de générer du liquide corporel, de calmer l’esprit et d’améliorer l’intelligence. Le principal ingrédient actif du ginseng est le ginsénoside, qui peut être divisé en protopanaxadiol (PPD), protopanaxatriol (PPT) et oléanane (OA) types selon aglycone. Les rapports PPD/PPT dans la tête de ginseng, la peau de ginseng, les feuilles de ginseng, la racine de ginseng et la barbe de ginseng sont respectivement de 2,5, 1,9, 0,9, 1,2 et 3,8 [1].

La teneur en ginsénosides du type PPD est plus élevée que celle du type PPT. Par exemple, les ginsénosides Rb1, Rb2, Rc et Rd sont les principaux ingrédients du ginseng blanc, tandis que le ginsénoside L / 2est un ingrédient unique dans le ginseng rouge et est presque absent dans le ginseng blanc. En 1983, le chercheur japonais Isao Kitagawa a isolé le ginsénoside Rh2 du ginseng rouge, avec un rendement de seulement 0,001%. De nos jours, le ginsénoside Rh2 est produit en kilogrammes. "Capsules Jinxing", produit par Zhejiang Yaxing Co., Ltd., est déjà sur le marché en tant que produit de santé. Ginsénoside Rh2a une large gamme d’activités pharmacologiques, telles que l’anti-tumeur, le renforcement immunitaire, l’anti-allergie, l’anti-inflammatoire, la tolérance à l’hypoxie et l’inhibition de l’obésité. Cet article passe en revue la recherche pertinente sur le ginsénoside Rh2 au pays et à l’étranger.

En savoir plus. Structure du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

La structure du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés est illustrée à la Figure 1 et au tableau 1.

En savoir plus. Méthodes de préparation du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

La préparation industrielle du ginsénosideRh2 a toujours été au centre de la recherche par des chercheurs au pays et à l’étranger, se concentrant principalement sur l’utilisation de méthodes chimiques et de biotransformation pour réaliser la préparation du ginsenoside Rh2. Les voies possibles pour la préparation du ginsénoside Rh2 sont indiquées à la Figure 2.

1. Ginsenoside Rh2 méthodes de préparation

(1) méthode d’hydrolyse acide.

La méthode d’hydrolyse acide est simple à utiliser et n’est pas affectée par des facteurs environnementaux externes. Cependant, les produits de réaction sont complexes et une grande quantité d’acide résiduel est produite. La configuration naturelle de la position du groupe C20 de la saponine de type ginsénoside diol est principalement la configuration de S. Lors de l’utilisation de l’hydrolyse acide pour hydrolyser la saponine de type diol pour préparer le ginsénoside Rh2, le groupe de sucre à la position C20 est d’abord enlevé, puis un changement de configuration à la position C20 se produit, générant un mélange de deux isomères, la configuration R étant la principale. Le ginsénoside Rh2 est converti du ginsénoside Rg3 par dégradation acide. Les conditions optimales de dégradation sont: 60% d’acide acétique, 55 °C pendant 1 h. La teneur totale en ginsénoside Rg3 et Rh2 dans le produit de dégradation est de 106,7 mg·g-1, et le rendement est de 71% [8]. Les principaux produits étaient le ginsénoside Rg3 et le 20(R) -Rh2 [2].

Yu Zhibo et Al., et al.[3] ont hydrolysé les saponines de type diol des tiges et des feuilles de ginseng américadanset ont déterminé que les conditions optiales pour la préparation du 20(R)-Rh2 étaient 80°C, 50% de H2SO4 (5% en volume d’éthanol) et la dégradation pendant 4 h. Zhang Lanlan et al. [9] ont déposé une demande de brevet pour un extrait de saponine Rh2 de ginseng en 2009, et la méthode de préparation est la suivante: Étape 1, les matériaux médicinaux contenant des composants de saponine de ginseng sont extraits avec de l’eau, l’extrait est passé à travers une colonne de résine d’adsorption macroporeuse, éluté avec de l’éthanol, l’éluat est recueilli, concentré à sec, pour obtenir la saponine totale; Étape 2, dissoudre la saponine totale obtenue à l’étape 1 dans une solution acide et réagir; Une fois la réaction terminée, ajuster le pH au neutre et recueillir le précipité; Étape 3, effectuer une chromatographie sur colonne de gel de silice en phase inverse sur le précipité, éluer avec un mélange acétonitrile-eau, recueillir la fraction riche en ginsénoside Rh2, et concentré pour obtenir le produit.

(2) méthode d’hydrolyse alcaline.

L’hydrolyse alcaline est simple à utiliser et le produit est relativement simple, mais les conditions d’hydrolyse sont dures, les exigences en matière d’équipement de réaction sont élevées et une grande quantité de déchets alcalins est facilement produite. Lors de l’utilisation de la méthode d’hydrolyse alcaline pour préparer le ginsénoside Rh2, le groupe de sucre à la position C20 est d’abord enlevé, et il n’y a aucun changement de conformation à la position C20. La méthode d’hydrolyse alcaline peut être utilisée pour préparer 20(S)-Rh2. Les principaux produits sont le 20(S)-Rh2 et le PPD [2]. 20(S)-protoginseng diol saponine 8,0 g ont été dissous dans 30 mL d’eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de NaOH ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux dans un badansd’eau bouillante pendant 6 h, refroidi, transféré dans un entonnoir de séparation et extrait quatre fois au n-butanol. La couche de n-butanol a été concentrée, on a calculé que le taux de conversion de 20(S) - Rh2 était de 9,64% [10]. Li Xuwen [11] a déterminé que les conditions de dégradation pour la préparation de 20 (S) - Rh2 étaient les suivantes: un rapport massique de NaOH à la saponine totale des feuilles de ginseng de 1,6:1 (p/p), un rapport massique de glycérol à la saponine totale des feuilles de ginseng de 15,0:1 (v/ p), et 220 ℃ pendant 40 minutes, soit un taux de conversion de 55,64%.

(3) méthode de transformation microbienne.

La méthode de transformation microbienne est dominante dans la préparation industrielle du ginsénoside Rh2 en raison de ses nombreux avantages, tels que son faible coût et son taux de conversion élevé. Pour préparer le ginsénoside Rh2 en utilisant la méthode de transformation microbienne, les saponines de type ginsénoside diol sont généralement d’abord converties en ginsénoside F2 ou ginsénoside Rg3, puis en ginsénoside Rh2. Myrothecium verru- caria, isolé du sol de ginseng dans la montagne Changbai, peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 et la saponine de type diol PPD[12]. Fusarium proliferatum ECU2042, isolé du sol, peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 dans des conditions de 50 °C et 50 mL NaAC/HAC (pH 5,0) pendant 24 h, avec un taux de conversion allant jusqu’à 60% [13]. Zang Yunxia et al. [14] ont d’abord hydrolysé l’extrait de ginseng avec 1 mol·L-1 HCl, puis ont utilisé l’extrait de ginseng hydrolysé par l’acide de fermentation Aspergillus étendu, ce qui a entraîné la conversion de certains ginsénosides en ginsénoside Rh2.

Tong Xdanset al. [15] ont pris Lactobacillus delbrueckii subsp activé. Le bouillon de fermentation a été recueilli et a réagi avec la saponine glycosidase à 88℃ ~ 92℃ pendant 240 ~360 h. La solution réactionnelle a été recueillie, filtrée, et le filtrat a été élué avec un gradient d’éthanol à travers une résine d’adsorption macroporeuse. La fraction d’écoulement a été recueillie pour obtenir le ginsénoside Rh2. Cette préparation brevetée a un taux de conversion élevé et peut être utilisée pour la préparation à grande échelle du ginsénoside Rh2. Lv Guozhong et al. [16] ont déposé une demande de brevet en 2011 pour l’utilisation du champignon Cylindrocarpon didyme et son utilisation dans la préparation du ginsénoside Rh2-a du champignon pathogène Cylindrocarpon didyme, qui a la capacité de convertir le ginsénoside Rb1 et Rd en ginsénoside Rh2. Le champignon est inoculé sur un milieu PDA contenant du ginsénoside Rb1 ou Rd et incubation à 25 °C pendant 5 à 7 jours. On peut également utiliser la méthode de conversion de fermentation microbienne, dans laquelle la souche est inoculée sur un milieu de fermentation liquide et incubée à 28°C pendant 5 à 7 jours. La solution d’enzyme est recueillie et mélangée avec du ginsénoside Rb1 ou Rd, et le mélange est réagi à 40°C pendant 24 h. La solution technique de la présente invention pour produire du ginsénoside Rh2 est caractérisée par une grande spécificité, simplicité et commodité, un faible coût et peu de sous-produits. La pureté du produit de fermentation Rh2 est supérieure à 85%.

(4) méthode de conversion enzymatique.

Le ginsénoside Rh2 est préparé de manière ciblée en utilisant des enzymes pour agir sélectivement sur des liaisons glycosidiques spécifiques des ginsénosides. Le Ginsenoside α-arabinopyranosidase extrait des racines de ginseng fraîches peut convertir le Ginsenoside Rg3 en Ginsenoside Rh2. Les conditions de réaction sont les suivantes: concentration du substrat 10 mg·mL-1, pH 5,0, réaction à 55°C pendant 24 h, taux de conversion jusqu’à 60% [17]. Une nouvelle β-glycosidase purifiée à partir de Fusarium proliferatum ECU204 peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 [18]. Song Zhaohui et al. [19] ont déposé une demande de brevet en 2009 pour un extrait de ginseng saponine Rh2 et une méthode de préparation extraire des matériaux médicinaux contenant des saponines de ginseng avec de l’eau, permettre à l’extrait de se déposer, recueillir le surnageant, le concentrer à sec, pour obtenir des saponines totales; Dissoudre les saponines totales dans une solution tampon d’un pH d’environ 5, ajouter la β-glucosidase pour réagir, recueillir le précipité; Dissoudre le précipité dans l’éthanol, effectuer une chromatographie sur colonne de gel de silice, recueillir la fraction riche en ginsénoside Rh2, et concentrer pour obtenir. Ce laboratoire a également réalisé des progrès importants dans la préparation du ginsénoside Rh2 en utilisant la conversion enzymatique industrielle avec le ginsénoside diol comme substrat.

(5) méthode de synthèse chimique.

Le ginsénoside Rh2 peut également être synthétisé chimiquement. Hui Yongzheng et al. [20] ont d’abord protégé sélectivement le protopanaxadiol pour obtenir du protopanaxadiol mono-substitué, puis ont soumis le protopanaxadiol mono-substitué à une réaction de glycosidation avec un donateur de glucose sous catalyse d’un acide de Lewis, puis ont enlevé le groupe protecteur pour obtenir 20(S)-Rh2 après séparation et purification. Cette méthode présente des conditions de réaction légères, un faible coût, une stéréosélectivité élevée du produit de réaction, un rendement élevé et une grande pureté. L’invention convient à la production industrielle à grande échelle.

En savoir plus. Méthode de préparation des dérivés du ginsénoside Rh2

Après modification structurelle,Ginsenoside Rh2 a amélioré la solubilité dans l’eauEt peut être utilisé comme promédicament pour entrer dans le corps, retarder le processus métabolique du médicament dans le corps et améliorer son activité anticancéreuse. Liu Jihua et al. [5] ont effectué une réaction synthétique de 20(S)-Rh2 avec la Boc-glycine pour obtenir cinq composés monomères; 20(S)-Rh2 a réagi avec la Boc-alanine, la Boc-arginine (Tos), la Boc-lysine (Z), la boc-sérine et l’acétylproline, chacune donnant lieu à un composé monomère; Et la synthèse avec l’acétylphénylalanine a abouti à deux composés monomères. Wang Lu et al. [6] ont utilisé la méthode de l’acide chlorosulfonique et de la pyridine en combinaison avec des recherches sur la modification du ginsénoside Rb1 par sulfation. Le H sur les différentes positions -OH sur la molécule Rh2 a été remplacé par -SO3Na pour obtenir une paire d’isomères. Un isomère a remplacé le H sur la position C12 -OH, et l’autre a remplacé le H sur la position -OH sur la position GLC -C6. Qui sont abrégés par S-Rh2 -1 et S-Rh2 -2, respectivement. Wei et al. [7] ont dissous le ginsénoside Rh2 dans le chloroforme, ont ajouté lentement le chloroformiate d’octyle et l’et3n, et ont réagi à température ambiante pendant 15 min pour obtenir l’ester D-Rh2.

En savoir plus. Activités pharmacologiques du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

Le ginsénoside Rh2 comprend deux configurations, 20(S) et 20(R), tandis que les dérivés du ginsénoside Rh2 comprennent des sulfates, des dérivés d’acides aminés, des esters, etc. Les structures du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés sont différentes, et leurs activités pharmacologiques diffèrent également considérablement.

1. Activité pharmacologique de 20(S) ginsénoside Rh2

Un grEt en plusnombre d’études de la littérature ont montré que ginsénoside diol type 20(S)-Rg3 et aglycone 20(S)-PPD ont un fort effet inhibiteur sur la prolifération des cellules tumorales. Comparé aux deux premiers, 20(S)-Rh2 a une activité plus forte dans l’inhibition des cellules de gliome A172 et T98G, des cellules de cancer du sein MCF7 et MDA-MB-468, et des cellules de cancer du poumon H838, etc., son activité est plus forte; Bien qu’il inhibe les cellules cancéreuses de la prostate LNCaP et PC3, les cellules cancéreuses du pancréas HPAC et Panc-1, les cellules cancéreuses du poumon A549 et H358, etc., son activité est inférieure à 20(S)-PPD [21].

20 (S)-Rh2 a un effet inhibiteur sur la croissance des cellules Caco-2 et HT-29. Après 20 (S)-Rh2 act sur les cellules HT-29 et Caco-2 pendant 48 heures, les concentrations demi-inhibitrices (ci50) étaient respectivement de 19,68 et 26,79 μg·mL-1. Le mécanisme d’action est que 20 (S) -Rh2 peut réduire considérablement la proportion de cellules HT-29 dans la phase G0/G1 et la phase G2/M, et augmenter la proportion de cellules de phase S [22].

2.20(R) ginsénoside Rh2 activité pharmacologique

20 (R) -Rh2 Joue un rôle important dans l’inhibition du papillome et du mélanome. Tao Lihua et al. [23,24] ont constaté que le 20(R)-Rh2 a un effet inhibiteur significatif sur le papillome de la peau de souris, le mélanome B16 et les métastases de mélanome B16-BL6. Le mécanisme par lequel il inhibe les métastases tumorales malignes peut être lié à sa capacité à réduire le caractère invasif des cellules cancéreuses. Certaines études ont montré qu’après la formation des cellules cancéreuses, elles se métastasent préférentiellement à l’os et utilisent des cytokines dans l’os pour stimuler les ostéoclastes, favorisant ainsi la croissance des cellules cancéreuses. Liu et al. [25] ont étudié l’effet inhibiteur in In vitrode 20(S)-Rh2 et 20(R)-Rh2 sur l’ostéoclaste RAW264, ont constaté que seulement 20(R)-Rh2 a l’activité d’inhiber l’ostéoclastogenèse, ce qui indique indirectement que 20(R)-Rh2 a pour effet d’inhiber les cellules tumorales.

En savoir plus. Comparaison des activités pharmacologiques du 20 (S)/20 (R) ginsénoside Rh2

Des études ont montré que l’activité anti-tumorale du ginsénoside Rh2 est étroitement liée à sa configuration. La même dose de 20(R)-Rh2 et de 20(S)-Rh2 a été utilisée sur des cellules A549 d’adénocarcinome pulmonaire humain. Les résultats ont montré que 20(R)-Rh2 et 20(S)-Rh2 favorisaient l’apoptose des cellules A549 et inhibaient toutes deux la prolifération des cellules A549 de manière dose-dépendante, avec des taux d’inhibition de 28,5% et 33,6%, respectivement, et des valeurs de ci50 de 33,4 et 28,5 mg·L-1, respectivement. Tip comparé au 20(R)-Rh2, le 20(S)-Rh2 a une activité plus forte dans l’inhibition des cellules A549 [26]. Dans une étude sur l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate (LNCaP, PC3, DU145), la ci50 de 20(S)-Rh2 était la valeur la plus faible, 20(R/S) -Rh2 avait la deuxième valeur la plus faible, et 20(R) -Rh2 avait la valeur la plus élevée. Tung et al. [27] ont constaté que 20 (S) -Rh2 était plus actif que 20 (R) -Rh2 lors de l’étude de l’inhibition des cellules HL-60 de la leucémie humaine par le ginsénoside Rh2. Dans l’étude du ginsenoside Rh2' inhibition S de différentes lignées cellulaires A-2780, HCT-8, SMMC-7721, et PC-3M, les résultats ont montré que la ci50 de 20(S)-Rh2 était presque deux fois plus petite que celle de 20(R)-Rh2 [28]. Ces résultats montrent que la configuration à 20 positions du ginsénoside Rh2 est étroitement liée à son activité anticancéreuse, et que 20(S)-Rh2 est plus puissant que 20(R)-Rh2.

En savoir plus. Activité pharmacologique des dérivés du ginsénoside Rh2

Après avoir été dérivatisé, le ginsénoside Rh2 peut considérablement améliorer sa solubilité dans l’eau et a des activités immunostimulatrices et antitumorale. Zhu Wei et al. [29] ont constaté que les sulfates de Rh2 S-Rh2-1 et S-Rh2-2 peuvent inhiber de façon significative la prolifération induite par la coa des lymphocytes de la rate chez la souris lorsque la dose est inférieure à celle du Rh2, ce qui suggère que les dérivés du Rh2 ont une activité immunitaire accrue. Wei et al. [7] ont constaté que le Rh2 estérifié avec le D-Rh2 est significativement moins toxique pour la lignée cellulaire QSG-7701 in vitro que le Rh2, mais que les deux ont un effet inhibiteur plus fort sur la tumeur solide du cancer du foie H22 in vivo, et que l’activité des deux est comparable, ce qui suggère que le Rh2 estérifié avec le D-Rh2 est un composé candidat antitumoral plus approprié que le Rh2.

En savoir plus. Etude pharmacocinétique du ginsénoside Rh2

Gu et al. [30] ont constaté que la biodisponibilité du ginsénoside Rh2 chez le rat et le chien Beagle après administration orale était de 5% et 16%, respectivement, ce qui indique que la biodisponibilité du ginsénoside Rh2 varie selon les espèces. Xie Haitang et al. [31] ont constaté que la biodisponibilité du ginsénoside Rh2 chez les chiens mâles et femelles était de 17,6% et 24,8%, respectivement, après l’administration du ginsénoside Rh2 aux chiens par gavage, ce qui indique qu’il existe également des différences dans la biodisponibilité du ginsénoside Rh2 entre les sexes. Gu et al. [30] ont administré par gavage de la saponine Rh2 de ginseng à des rats pour étudier sa distribution tissulaire, et les résultats ont montré que la saponine Rh2 de ginseng était principalement distribuée dans le foie et les tissus gastro-intestinaux. Gu et al. [32] ont étudié la cinétique d’absorption de 20(R)-Rh2 dans différents segments intestinaux de rats et ont constaté que l’absorption de 20(R)-Rh2 dans le jéjunum était la plus élevée et que le taux d’absorption dans le duodénum était le plus rapide.

Comme d’autres composants du glycoside, le ginsénoside Rh2 est facilement métabolisé par la flore intestinale après administration orale pour produire des aglycones correspondants. Après que la saponine Rh2 de ginseng ait été administrée à des rats par gavage, trois métabolites de la saponine Rh2 de ginseng, le produit déglycosylé m1 et les produits d’oxydation m2 et m3 ont été détectés dans leurs fèces, et une petite quantité de saponine Rh2 de ginseng était également présente dans les fèces. Note: sous l’action de la flore intestinale, le ginsénoside Rh2 peut subir des réactions de déglycosylation et d’oxydation [33].

Des études ont montré que 20(S)-Rh2, lorsqu’il est combiné avec la digoxine et la fexofénadine, peut modifier de manière significative le comportement pharmacocinétique oral de la digoxine et de la fexofénadine [34]. Les Rats ont été prégavés avec 20(S)-Rh2, et 2 h plus tard, la digoxine et la fexofénadine, qui sont des substrats de la glycoprotéine p (P-gp), ont été administrées séparément par gavage. Les résultats ont montré que l’asc (surface sous la courbe drogue-temps) de la digoxine augmentait de 1,66 fois, la Cmax augmentait de 1,51 fois, et l’asc de la félodipine augmentait de 2,62 fois, et la Cmax augmentait de 3,46 fois. Des expériences isolées ont montré que 20(S)-Rh2 peut, en fonction de la concentration, augmenter le transport de la digoxine A → B et réduire le transport de B → A, diminuant ainsi le rapport d’efflux de la digoxine de 6,7 à 1,3. Son effet inhibiteur est équivalent à celui de l’inhibiteur classique de la P-gp vérapamil. En outre, 20 (S) -Rh2 peut augmenter la concentration de rhodamine 123 par les cellules Caco-2. Il est suggéré que le 20 (S) -Rh2 est un inhibiteur de la P-gp efficace et non concurrentiel.

En savoir plus. Les perspectives

Ginsenoside Rh2 Et ses dérivés ont attiré l’attention des savants au pays et à l’étranger en raison de leur bonne activité pharmacologique. La technologie de Biotransformation présente de nombreux avantages tels qu’un faible coût et un rendement élevé, et joue un rôle important dans la préparation du ginsénoside Rh2. Sur la base de recherches connexes, la construction de bactéries modifiées avec diverses glycosidases pour réaliser la préparation ciblée du ginsénoside Rh2 sera l’une des orientations de recherche à l’avenir. Dans le même temps, la préparation du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés en utilisant une combinaison de méthodes chimiques et de biotransformation, ainsi que des études approfondies de leurs relations structure-activité, est d’une grande importance pour la découverte de médicaments potentiels à utiliser dans la recherche innovante sur les médicaments.

Références:

[1] Yu Hongshan, Chen Qi, Jin Fengxie. Etude sur la composition et la proportion de saponines dans différents types de ginseng et leurs différentes parties. Food and Fermentation Industry, 2001, 28:24~28.

Recherche sur l’isolement, la modification structurelle et l’activité biologique des ginsénosides des tiges et des feuilles du ginseng américain domestique. Shenyang: thèse de doctorat, université pharmaceutique de Shenyang, 2005.

[3] Yu Zhibo. Recherche sur la composition des produits de dégradation des ginsénosides de type diol des tiges et des feuilles du ginseng d’amérique. Changchun: thèse de doctorat, université de Jilin, 2009.

[4] Liu Weizuo, Chen Yingjie, Liu Mingsheng et al. Semisynthèse de ginsénoside rh2’. Journal du collège pharmaceutique de Shenyang, 1988, 5:14~15.

[5] Liu Jihua. Recherche sur la modification structurelle des ginsénosides ayant une activité anticancéreuse. Changchun: thèse de doctorat, université de Jilin, 2008.

[6] Wang Lu. Recherche sur la modification sulfatée des ginsénosides et leurs activités immunologiques. Changchun: thèse de doctorat de l’université de Jilin, 2007.

[7] Wei GQ, Zheng YN, Li W. modification structurelle du ginsénoside Rh2 par estérification d’acide gras et sa propriété de détoxification dans une tumorale. Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22:1082~1085.

[8] Shan Shujun, Wang Libo, Gao Huiyuan, et al. Etude du processus de dégradation et de conversion des saponines ginsenoside diol dans les feuilles de ginseng en ginsenosides Rg3 et Rh2. Journal de l’université pharmaceutique de Shenyang, 2009, 269:731~735.

[9] Zhang L, Song Z, CaiN, et al. Ginseng saponin Rh2 extrait et méthode de préparation. CN 200910228462.8 [p] 2011-05-18.

[10] Chen Y, Meng Q, Song C, et al. 20 (S) — préparation de la saponine du groupe protopanaxadiol et sa conversion en ginsénoside Rh2. Chinese Journal De laPharmacy, 1997, 32(5):273~275.

[11] Li Xuwen. Recherche sur la dégradation des ginsénosides et la composition chimique de ses produits. Changchun: thèse de doctorat, université de Jilin, 2006.

[12] A propos de nousXiu-li, Wang Yan, Zhao Wen-qian, et al. Transformation du ginsénoside Rg3 par un champignon. Acta Microbiologica Sinica, 2008, 48(9):1181~1185.

[13] Su JH, Xu JH, Lu WY, et al. Transformation enzymatique du ginsénoside Rg3 en Rh2 à l’aide de Fusarium proliferatum ECU2042 récemment isolé. J Mol Catal B Enzym, 2006, 38:113-118.

[14] Zang Yunxia, Bai Longlu, Yin Chengri. Dépistage et identification des bactéries productrices de ginsénoside. Journal de l’université Yanbian (édition des sciences naturelles), 2009, 35:238~241.

[15] Tong Xin, Chen Kaiqian. Procédé de préparation du ginsénoside Rh2. CN 201110006593.9 [p] 2011-08-17.

[16] Lv Guozhong, Zhang Wei, Sun Xiaodong. L’espèce Streptomyces et le procédé de préparation du ginsénoside Rh2 à l’aide de ce dernier. CN 201110120780. X [p] 2011-10-26.

[17]Zhang, CZ. Recherche sur la glycosyl hydrolase de ginsénoside. Dalian: thèse de doctorat de l’université de technologie de Dalian, 2002.

[18] Su JH, Xu JH, Yu HL, et al. Propriétés d’une nouvelle β-glucosidase de Fusarium proliferatum ECU204 convertit le ginsénoside Rg3 en Rh2. J Mol Catal B: Enzym, 2009, 57:278~283.

[19] Song Zhaohui, Zhang Lalan, Huang Zhijuan et al. Un extrait de ginsénoside Rh2 et son procédé de préparation. CN 200910228463.2 [p] 2011-05-18.

[20]Hui YZ, Yang ZQ, Liu JY, et al. Synthèse de 20(S) -ginsénoside Rh2. CN 200410053269 [p] 2005-03-02.

[21] Wang W, Zhao YQ, Rayburn ER, et al. Relations In vitro anti-cancer activi- té et structure-activité de produits naturels isolés à partir de fruits de Panax ginseng. Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 59: 589-601.

[22] Li Qiuying, Yan Lulu, Ma Xiaohui, et al. 20 (S) — le ginsénoside Rh2 influe sur la prolifération et le cycle des cellules cancéreuses du côlon humain. Médecine traditionnelle chinoise, 2011, 33:1874~1878.

[23] Tao Lihua, Gao Feng, Fu Zhaodi et al. Etude de l’effet inhibiteur du 20 (R) -ginsénoside Rh2 sur le papillome de la peau de souris induit par l’huile de DMBA/croton. Shi Zhen Guo Yi Guo Yao, 2006, 17:1950~1954.

[24] Tao Lihua, Liu Hongyan, Han Rui. 20(R) -ginsénoside Rh2 inhibe les métastases du mélanome B16-BL6. Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine, 2006, 33:1505~1506.

[25] Liu J, Shiono J, Shimizu K, et al. 20 (R) -ginsénoside Rh2, et non 20 (S)-, est un inhibiteur sélectif de la genèse de l’ostéoclaste sans cytotoxicité. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19:3320~3323.

[26] Zhang C, Yu H, Hou J. effets du ginsénoside Rh2 de type S et r sur la prolifération et l’apoptose des cellules A549 de l’adénocarcinome pulmonaire humain. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2011, 36:1670~1674.

[27] Tung NH, Song GY, Minh CV, et autres. Les composants de feuilles de ginseng cuits à la vapeur augmentent les effets cytotoxiques sur les cellules HL-60 de la leucémie humaine. Chem Pharm Bull, En 2010,58:1111~1115.

[28] Ma, C.J. étude sur la relation structure-activité anti-tumeur des ginsénosides rares semi-synthétiques. Qingdao: thèse de doctorat, institut d’océanologie, académie chinoise des Sciences, 2005.

[29] Zhu Wei, Fu Bendong, Wang Lu et al. Effet du 20 (S) -ginsénoside Rh2 sulfaté sur la sécrétion d’il-4 et d’ifn -γ par les lymphocytes spléniques de souris. Heilongjiang Animal Husbandry and Veterinary Medicine (Science and Technology Edition), 2011, 7:17~19.

[30] Gu Y, Wang GJ, Sun JG, et al. Caractérisation pharmacocinétique du ginsénoside Rh2, un nutriment anticancéreux du ginseng, chez le rat et le chien. Food Chem Toxicol, 2009, 47:2257-2268.

[31] Xie HT, Wang GJ, Lv H, et al. Mise au point d’un dosage HPLC-MS pour le ginsénoside Rh2, une nouvelle substance anti-tumorale issue d’un produit naturel et son étude pharmacocinétique chez le chien. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2005, 30:63-67.

[32] Gu Y, Wang G, Zhang J, et al. 20 (R) — cinétique d’absorption intestinale du ginsénoside Rh2 chez le rat. Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2009, 14:368-373.

[33]Qian TX, Cai  Le ZW, Wong, RN. S, et al. Chromatographie liquide/spectrométrie de masse d’échantillons de rats pour in  Métabolisme vivo  Et pharmacocinétique Études de cas of  ginsenoside  Rh2. rapide  Commun Commun Spectrom de masse, 2005, 19:3549~3554.

[34]Zhang JW, Zhou F, Wu  L, l, et  al.  20 (S) -ginsenoside Rh2   Non compétitives inhibe Glycoprotéine P in  vitro   and  in  Vivo:  a  Cas de figure pour herb-drogue Interactions. Médicament Metab Dispos, 2010,  38:2179~2187.