Qu’est-ce que le ginsénoside Rh2 et son dérivé?

Le Ginseng (Panax Ginseng C....... A. Meyer, Araliaceae) est une plante médicinale traditionnelle précieuse en Chine. Il A apour effEt etde reconstituer l’énergie vitale, de tonifier la rate et de profiter aux poumons, de générer du liquide corporel, de calmer l’esprit et d’améliorer l’intelligence. Le principal ingrédient actif du ginseng est le ginsénoside, qui peut être divisé en protopanaxadiol (PPD), protopanaxatriol (PPT) et oléanane (OA) types selon aglycone. Les rapports PPD/PPT dans la tête de ginseng, la peau de ginseng, les feuilles de ginseng, la racine de ginseng et la barbe de ginseng sont respectivement de 2,5, 1,9, 0,9, 1,2 et 3,8 [1].

The content De laginsenosides of the PPD type is higher than that of the PPT type. For example, ginsenosides Rb1, Rb2, Rc, Et en plusRd are the madansingredients danswhite ginseng, while Ginsénoside L / 2is a unique ingredient dansred ginseng and is almost absent in white ginseng. In 1983, Japanese scholar Isao Kitagawa isolated ginsénosideRh2 from red ginseng, with a yield of only 0.001%. Nowadays, ginsenoside Rh2 is produced in kilogram quantities. “Jinxing Capsules”, produced by Zhejiang Yaxing Co., Ltd., is already on the market as a health product. Ginsénoside Rh2has a wide range of pharmacological activities, such as anti-tumor, immune enhancement, anti-allergy, anti-inflammatory, hypoxia tolerance and obesity inhibition. This article reviews the relevant research on ginsenoside Rh2 at home and abroad.

En savoir plus. Structure du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

La structure du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés est illustrée à la Figure 1 et au tableau 1.

En savoir plus. Méthodes de préparation du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

La préparation industrielle du ginsenoside Rh2 a toujours été au centre de la recherche par des chercheurs au pays et à l’étranger, se concentrant principalement sur l’utilisation de méthodes chimiques et de biotransformation pour réaliser la préparation du ginsenoside Rh2. Les voies possibles pour la préparation du ginsénoside Rh2 sont indiquées à la Figure 2.

1. Ginsenoside Rh2 méthodes de préparation

(1) méthode d’hydrolyse acide.

The acid hydrolysis method is simple to operate and not affected by external environmental factors. However, the reaction products are complex and a large amount of waste acid is produced. The natural ginsenoside diol type saponin group C20 position configuration is mainly S configuration. When using acid hydrolysis to hydrolyze diol type saponin to prepare ginsenoside Rh2, the sugar group at the C20 position is first removed, and then a configuration change at the C20 position occurs, generating a mixture of two isomers, with the R configuration being the main one. Ginsenoside Rh2 is converted from ginsenoside Rg3 by acid degradation. The optimal degradation conditions are: 60% acetic acid, 55 °C pour1 h. The total content of ginsenoside Rg3 and Rh2 in the degradation product is 106.7 mg·g-1, and the yield is 71% [8]. The main products were ginsenoside Rg3 and 20(R) -Rh2 [2].

Yu Zhibo et Al., et al.[3] ont hydrolysé les saponines de type diol des tiges et des feuilles de ginseng américain et ont déterminé que les conditions optiales pour la préparation du 20(R)-Rh2 étaient 80°C, 50% de H2SO4 (5% en volume d’éthanol) et la dégradation pendant 4 h. Zhang Lanlan et al. [9] ont déposé une demande de brevet pour un extrait de saponine Rh2 de ginseng en 2009, et la méthode de préparation est la suivante: Étape 1, les matériaux médicinaux contenant des composants de saponine de ginseng sont extraits avec de l’eau, l’extrait est passé à travers une colonne de résine d’adsorption macroporeuse, éluté avec de l’éthanol, l’éluat est recueilli, concentré à sec, pour obtenir la saponine totale; Étape 2, dissoudre la saponine totale obtenue à l’étape 1 dans une solution acide et réagir; Une fois la réaction terminée, ajuster le pH au neutre et recueillir le précipité; Étape 3, effectuer une chromatographie sur colonne de gel de silice en phase inverse sur le précipité, éluer avec un mélange acétonitrile-eau, recueillir la fraction riche en ginsénoside Rh2, et concentré pour obtenir le produit.

(2) méthode d’hydrolyse alcaline.

L’hydrolyse alcaline est simple à utiliser et le produit est relativement simple, mais les conditions d’hydrolyse sont dures, les exigences en matière d’équipement de réaction sont élevées et une grande quantité de déchets alcalins est facilement produite. Lors de l’utilisation de la méthode d’hydrolyse alcaline pour préparer le ginsénoside Rh2, le groupe de sucre à la position C20 est d’abord enlevé, et il n’y a aucun changement de conformation à la position C20. La méthode d’hydrolyse alcaline peut être utilisée pour préparer 20(S)-Rh2. Les principaux produits sont le 20(S)-Rh2 et le PPD [2]. 20(S)-protoginseng diol saponine 8,0 g ont été dissous dans 30 mL d’eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de NaOH ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à reflux dans un bain d’eau bouillante pendant 6 h, refroidi, transféré dans un entonnoir de séparation et extrait quatre fois au n-butanol. La couche de n-butanol a été concentrée, on a calculé que le taux de conversion de 20(S) - Rh2 était de 9,64% [10]. Li Xuwen [11] a déterminé que les conditions de dégradation pour la préparation de 20 (S) - Rh2 étaient les suivantes: un rapport massique de NaOH à la saponine totale des feuilles de ginseng de 1,6:1 (p/p), un rapport massique de glycérol à la saponine totale des feuilles de ginseng de 15,0:1 (v/ p), et 220 ℃ pendant 40 minutes, soit un taux de conversion de 55,64%.

(3) méthode de transformation microbienne.

La méthode de transformation microbienne est dominante dans la préparation industrielle du ginsénoside Rh2 en raison de ses nombreux avantages, tels que son faible coût et son taux de conversion élevé. Pour préparer le ginsénoside Rh2 en utilisant la méthode de transformation microbienne, les saponines de type ginsénoside diol sont généralement d’abord converties en ginsénoside F2 ou ginsénoside Rg3, puis en ginsénoside Rh2. Myrothecium verru- caria, isolé du sol de ginseng dans la montagne Changbai, peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 et la saponine de type diol PPD[12]. Fusarium proliferatum ECU2042, isolé du sol, peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 dans des conditions de 50 °C et 50 mL NaAC/HAC (pH 5,0) pendant 24 h, avec un taux de conversion allant jusqu’à 60% [13]. Zang Yunxia et al. [14] ont d’abord hydrolysé l’extrait de ginseng avec 1 mol·L-1 HCl, puis ont utilisé l’extrait de ginseng hydrolysé par l’acide de fermentation Aspergillus étendu, ce qui a entraîné la conversion de certains ginsénosides en ginsénoside Rh2.

Tong Xin et al. [15] ont pris Lactobacillus delbrueckii subsp activé. Le bouillon de fermentation a été recueilli et a réagi avec la saponine glycosidase à 88℃ ~ 92℃ pendant 240 ~360 h. La solution réactionnelle a été recueillie, filtrée, et le filtrat a été élué avec un gradient d’éthanol à travers une résine d’adsorption macroporeuse. La fraction d’écoulement a été recueillie pour obtenir le ginsénoside Rh2. Cette préparation brevetée a un taux de conversion élevé et peut être utilisée pour lePréparation à grande échelle de ginsénoside Rh2....... Lv Guozhong et al. [16] ont déposé une demande de brevet en 2011 pour l’utilisation du champignon Cylindrocarpon didyme et son utilisation dans la préparation du ginsénoside Rh2-a du champignon pathogène Cylindrocarpon didyme, qui a la capacité de convertir le ginsénoside Rb1 et Rd en ginsénoside Rh2. Le champignon est inoculé sur un milieu PDA contenant du ginsénoside Rb1 ou Rd et incubation à 25 °C pendant 5 à 7 jours. On peut également utiliser la méthode de conversion de fermentation microbienne, dans laquelle la souche est inoculée sur un milieu de fermentation liquide et incubée à 28°C pendant 5 à 7 jours. La solution d’enzyme est recueillie et mélangée avec du ginsénoside Rb1 ou Rd, et le mélange est réagi à 40°C pendant 24 h. La solution technique de la présente invention pour produire du ginsénoside Rh2 est caractérisée par une grande spécificité, simplicité et commodité, un faible coût et peu de sous-produits. La pureté du produit de fermentation Rh2 est supérieure à 85%.

(4) méthode de conversion enzymatique.

Le ginsénoside Rh2 est préparé de manière ciblée en utilisant des enzymes pour agir sélectivement sur des liaisons glycosidiques spécifiques des ginsénosides. Le Ginsenoside α-arabinopyranosidase extrait des racines de ginseng fraîches peut convertir le Ginsenoside Rg3 en Ginsenoside Rh2. Les conditions de réaction sont les suivantes: concentration du substrat 10 mg·mL-1, pH 5,0, réaction à 55°C pendant 24 h, taux de conversion jusqu’à 60% [17]. Une nouvelle β-glycosidase purifiée à partir de Fusarium proliferatum ECU204 peut convertir le ginsénoside Rg3 en ginsénoside Rh2 [18]. Song Zhaohui et al. [19] ont déposé une demande de brevet en 2009 pour un extrait de ginseng saponine Rh2 et une méthode de préparation extraire des matériaux médicinaux contenant des saponines de ginseng avec de l’eau, permettre à l’extrait de se déposer, recueillir le surnageant, le concentrer à sec, pour obtenir des saponines totales; Dissoudre les saponines totales dans une solution tampon d’un pH d’environ 5, ajouter la β-glucosidase pour réagir, recueillir le précipité; Dissoudre le précipité dans l’éthanol, effectuer une chromatographie sur colonne de gel de silice, recueillir la fraction riche en ginsénoside Rh2, et concentrer pour obtenir. Ce laboratoire a également réalisé des progrès importants dans la préparation du ginsénoside Rh2 en utilisant la conversion enzymatique industrielle avec le ginsénoside diol comme substrat.

(5) méthode de synthèse chimique.

Ginsenoside Rh2 can also be synthesized be synthesized chemically. Hui Yongzheng et al. [20] first selectively protected protopanaxadiol to obtain mono-substituted protopanaxadiol, and then subjected the mono-substituted protopanaxadiol to a glycosidation reaction with a glucose donor under the catalysis of a Lewis acid, and then removed the protective group to obtain 20(S)-Rh2 after separation and purification. This method has mild reaction conditions, low cost, high stereoselectivity of the reaction product, high yield and high purity. The invention is suitable for industrial large-scale production.

En savoir plus. Méthode de préparation des dérivés du ginsénoside Rh2

aprèsstructural modification, ginsenoside Rh2 has enhanced water solubility and can be used as a prodrug to enter the body, delay the metabolic process of the drug in the body, and enhance its anti-cancer activity. Liu Jihua et al. [5] carried out a synthetic reaction of 20(S)-Rh2 with Boc-glycine to obtain five monomeric compounds; 20(S)-Rh2 reacted with Boc-alanine, Boc-arginine (Tos), Boc-lysine (Z), Boc-serine, and acetylproline, each resulting in a monomer compound; and the synthesis with acetylphenylalanine resulted in two monomer compounds. Wang Lu et al. [6] used the chlorosulfonic acid-pyridine method in combination with research on the modification of ginsenoside Rb1 by sulfation. The H on the different -OH positions on the Rh2 molecule was replaced with -SO3Na to obtain a pair of isomers. One isomer has the H on the C12 -OH position replaced, and the other has the H on the -OH position on the glc -C6 position replaced. which are abbreviated as S-Rh2 -1 and S-Rh2 -2, respectively. Wei et al. [7] dissolved ginsenoside Rh2 in chloroform, slowly added octyl chloroformate and Et3N, and reacted at room temperature for 15 min to obtain the ester D-Rh2.

En savoir plus. Activités pharmacologiques du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés

Ginsenoside Rh2 includes two configurations, 20(S) and 20(R), while derivatives of ginsenoside Rh2 include sulfates, amino acid derivatives, esters, etc. The structures of ginsenoside Rh2 and its derivatives are different, and their pharmacological activities also differ greatly.

1. Activité pharmacologique de 20(S) ginsénoside Rh2

Un grand nombre deliterature Études de cashave shown that ginsenoside diol type 20(S)-Rg3 and the aglycone 20(S)-PPD have a strong inhibitory effect on tumor cell proliferation. Compared with the former two, 20(S)-Rh2 has stronger activity in inhibiting glioma cells A172 and T98G, breast cancer cells MCF7 and MDA-MB-468, and lung cancer cells H838, etc., its activity is stronger; while in inhibiting prostate cancer cells LNCaP and PC3, pancreatic cancer cells HPAC and Panc-1, lung cancer cells A549 and H358, etc., its activity is weaker than 20(S)-PPD [21].

20 (S)-Rh2 a un effet inhibiteur sur la croissance des cellules Caco-2 et HT-29. Après 20 (S)-Rh2 act sur les cellules HT-29 et Caco-2 pendant 48 heures, les concentrations demi-inhibitrices (ci50) étaient respectivement de 19,68 et 26,79 μg·mL-1. Le mécanisme d’action est que 20 (S) -Rh2 peut réduire considérablement la proportion de cellules HT-29 dans la phase G0/G1 et la phase G2/M, et augmenter la proportion de cellules de phase S [22].

2.20(R) ginsénoside Rh2 activité pharmacologique

20 (R) -Rh2 Joue un rôle important dans l’inhibition du papillome et du mélanome. Tao Lihua et al. [23,24] ont constaté que le 20(R)-Rh2 a un effet inhibiteur significatif sur le papillome de la peau de souris, le mélanome B16 et les métastases de mélanome B16-BL6. Le mécanisme par lequel il inhibe les métastases tumorales malignes peut être lié à sa capacité à réduire le caractère invasif des cellules cancéreuses. Certaines études ont montré qu’après la formation des cellules cancéreuses, elles se métastasent préférentiellement à l’os et utilisent des cytokines dans l’os pour stimuler les ostéoclastes, favorisant ainsi la croissance des cellules cancéreuses. Liu et al. [25] ont étudié l’effet inhibiteur in In vitrode 20(S)-Rh2 et 20(R)-Rh2 sur l’ostéoclaste RAW264, ont constaté que seulement 20(R)-Rh2 a l’activité d’inhiber l’ostéoclastogenèse, ce qui indique indirectement que 20(R)-Rh2 a pour effet d’inhiber les cellules tumorales.

En savoir plus. Comparaison des activités pharmacologiques du 20 (S)/20 (R) ginsénoside Rh2

Studies have shown that the anti-tumor activity of ginsenoside Rh2Est étroitement liée à sa configuration. La même dose de 20(R)-Rh2 et de 20(S)-Rh2 a été utilisée sur des cellules A549 d’adénocarcinome pulmonaire humain. Les résultats ont montré que 20(R)-Rh2 et 20(S)-Rh2 favorisaient l’apoptose des cellules A549 et inhibaient toutes deux la prolifération des cellules A549 de manière dose-dépendante, avec des taux d’inhibition de 28,5% et 33,6%, respectivement, et des valeurs de ci50 de 33,4 et 28,5 mg·L-1, respectivement. Tip comparé au 20(R)-Rh2, le 20(S)-Rh2 a une activité plus forte dans l’inhibition des cellules A549 [26]. Dans une étude sur l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate (LNCaP, PC3, DU145), la ci50 de 20(S)-Rh2 était la valeur la plus faible, 20(R/S) -Rh2 avait la deuxième valeur la plus faible, et 20(R) -Rh2 avait la valeur la plus élevée. Tung et al. [27] ont constaté que 20 (S) -Rh2 était plus actif que 20 (R) -Rh2 lors de l’étude de l’inhibition des cellules HL-60 de la leucémie humaine par le ginsénoside Rh2. Dans l’étude du ginsenoside Rh2' inhibition S de différentes lignées cellulaires A-2780, HCT-8, SMMC-7721, et PC-3M, les résultats ont montré que la ci50 de 20(S)-Rh2 était presque deux fois plus petite que celle de 20(R)-Rh2 [28]. Ces résultats montrent que la configuration à 20 positions du ginsénoside Rh2 est étroitement liée à son activité anticancéreuse, et que 20(S)-Rh2 est plus puissant que 20(R)-Rh2.

En savoir plus. Activité pharmacologique des dérivés du ginsénoside Rh2

Après avoir été dérivatisé, le ginsénoside Rh2 peut considérablement améliorer sa solubilité dans l’eau et a des activités immunostimulatrices et antitumorale. Zhu Wei et al. [29] ont constaté que les sulfates de Rh2 S-Rh2-1 et S-Rh2-2 peuvent inhiber de façon significative la prolifération induite par la coa des lymphocytes de la rate chez la souris lorsque la dose est inférieure à celle du Rh2, ce qui suggère que les dérivés du Rh2 ont une activité immunitaire accrue. Wei et al. [7] ont constaté que le Rh2 estérifié avec le D-Rh2 est significativement moins toxique pour la lignée cellulaire QSG-7701 in vitro que le Rh2, mais que les deux ont un effet inhibiteur plus fort sur la tumeur solide du cancer du foie H22 in vivo, et que l’activité des deux est comparable, ce qui suggère que le Rh2 estérifié avec le D-Rh2 est un composé candidat antitumoral plus approprié que le Rh2.

En savoir plus. Etude pharmacocinétique du ginsénoside Rh2

Gu et al. [30] ont conclu quebioavailability of ginsenoside Rh2 in rats and Beagle dogs after oral administration was 5% and 16%, respectively, indicating that the bioavailability of ginsenoside Rh2 varies in different species. Xie Haitang et al. [31] found that the bioavailability of ginsenoside Rh2 in male and female dogs was 17.6% and 24.8%, respectively, after ginsenoside Rh2 was administered to dogs by gavage, indicating that there are also differences in the bioavailability of ginsenoside Rh2 between the sexes. Gu et al. [30] administered ginseng saponin Rh2 to rats by gavage to study its tissue distribution, and the results showed that ginseng saponin Rh2 was mainly distributed in the liver and gastrointestinal tissues. Gu et al. [32] studied the absorption kinetics of 20(R)-Rh2 in different intestinal segments of rats and found that the absorption of 20(R)-Rh2 in the jejunum was the highest, and the absorption rate in the duodenum was the fastest.

Comme d’autres composants du glycoside, le ginsénoside Rh2 est facilement métabolisé par la flore intestinale après administration orale pour produire des aglycones correspondants. Après que la saponine Rh2 de ginseng ait été administrée à des rats par gavage, trois métabolites de la saponine Rh2 de ginseng, le produit déglycosylé m1 et les produits d’oxydation m2 et m3 ont été détectés dans leurs fèces, et une petite quantité de saponine Rh2 de ginseng était également présente dans les fèces. Note: sous l’action de la flore intestinale, le ginsénoside Rh2 peut subir des réactions de déglycosylation et d’oxydation [33].

Des études ont montré que 20(S)-Rh2, lorsqu’il est combiné avec la digoxine et la fexofénadine, peut modifier de manière significative le comportement pharmacocinétique oral de la digoxine et de la fexofénadine [34]. Les Rats ont été prégavés avec 20(S)-Rh2, et 2 h plus tard, la digoxine et la fexofénadine, qui sont des substrats de la glycoprotéine p (P-gp), ont été administrées séparément par gavage. Les résultats ont montré que l’asc (surface sous la courbe drogue-temps) de la digoxine augmentait de 1,66 fois, la Cmax augmentait de 1,51 fois, et l’asc de la félodipine augmentait de 2,62 fois, et la Cmax augmentait de 3,46 fois. Des expériences isolées ont montré que 20(S)-Rh2 peut, en fonction de la concentration, augmenter le transport de la digoxine A → B et réduire le transport de B → A, diminuant ainsi le rapport d’efflux de la digoxine de 6,7 à 1,3. Son effet inhibiteur est équivalent à celui de l’inhibiteur classique de la P-gp vérapamil. En outre, 20 (S) -Rh2 peut augmenter la concentration de rhodamine 123 par les cellules Caco-2. Il est suggéré que le 20 (S) -Rh2 est un inhibiteur de la P-gp efficace et non concurrentiel.

En savoir plus. Les perspectives

Ginsenoside Rh2 Et ses dérivés ont attiré l’attention des savants au pays et à l’étranger en raison de leur bonne activité pharmacologique. La technologie de Biotransformation présente de nombreux avantages tels qu’un faible coût et un rendement élevé, et joue un rôle important dans la préparation du ginsénoside Rh2. Sur la base de recherches connexes, la construction de bactéries modifiées avec diverses glycosidases pour réaliser la préparation ciblée du ginsénoside Rh2 sera l’une des orientations de recherche à l’avenir. Dans le même temps, la préparation du ginsénoside Rh2 et de ses dérivés en utilisant une combinaison de méthodes chimiques et de biotransformation, ainsi que des études approfondies de leurs relations structure-activité, est d’une grande importance pour la découverte de médicaments potentiels à utiliser dans la recherche innovante sur les médicaments.

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