Qu’est-ce que l’extrait de feuille de lierre Hederagenin?

Extrait de feuille de lierre Hederagenin, également connu sous le nom d’acide (3β, 4α) -3,23-dihydroxy-12-en-28-oïque, de formule moléculaire C30H48O4, appartient aux composés triterpénoïdes pentacycliques. Il est largement répandu dans diverses plantes médicinales telles que Cynanchum, Clematis, Pulsatilla, Lonicera et Schisandra chinensis. En raison de la faible solubilité, de la faible biodisponibilité et de la faible efficacité de l’administration orale des saponines de lierre, la recherche sur l’activité pharmacologique de hederagénine est relativement limitée à l’heure actuelle, et son application clinique est d’autant plus restreinte.

Pour remédier à cette situation, des chercheurs canadiens et internationaux ont modifié la structure de l’hederagénine, synthétisant un certain nombre de dérivés avec une meilleure solubilité et biodisponibilité dans l’eau. Les modifications structurales se produisent principalement aux positions C-28, C-3 et C-23. Les études actuelles sur l’activité des drogues indiquent queExtrait de feuille de lierre et saponines de lierrePrésentent des effets pharmacologiques et des activités biologiques telles que des propriétés antitumorales, antidépressives, antibactériennes, anti-inflammatoires et antidiabétiques. Cette étude examine et analyse systématiquement la distribution des ressources, la modification structurelle et les effets pharmacologiques de l’hederagénine, jetant les bases pour améliorer encore sa biodisponibilité et son activité pharmacologique, et fournissant une base scientifique pour la préparation de nouveaux dérivés liés à l’hederagénine et leurs études d’activité pharmacologique.

1 répartition des ressources

Hederagenin est largement distribué dans diverses plantesAppartenant aux familles des Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, et Scrophulariaceae, avec des ressources relativement abondantes. Voir tableau 1.

2 dérivés de hederagénine

Hederagenin, extrait des feuilles de lierre, appartient aux composés pentacycliques triterpénoïdes. Le groupe hydroxyle en position C-3, les doubles liaisons en position C-12 et C-13, le groupe hydroxyle en position C-23 et le groupe carboxyle en position C-28 peuvent subir des réactions de transformation correspondantes, permettant la préparation de nombreux nouveaux dérivés de l’hederagénine.

2.1 dérivés de la hederagenine C-28

Dans la littérature, K₂CO₃ a été utilisé comme catalyseur, et Hederagenin a réagi avec différents bromoalcanes [40], comme le montre la Figure 1. Après modification structurelle du groupe carboxyle en position C-28, 23 esters alkylés ont été synthétisés, avec des rendements allant de 35 à 90%. Sun Lu [41] utilisé 15 mmol deHederagenin comme matière première, dans des conditions de 37,50 moles de carbonate de potassium anhydre et 50 mL de N, n-diméthylformamide (DMF) séché, a réagi avec 30 mmol d’iodométhane, pour modifier le groupe carboxyle à la position C-28, synthétisant l’ester hederagenine-28-méthyle. Hong Kaiwen et al. [42] ont synthétiqué l’ester hederagénine 28-méthyle en réagissant l’hederagénine avec l’iodométhane pour modifier le groupe carboxyle à la position C-28. 

Dans la littérature [40], hederagenin a été utilisé comme matière première, et dans les conditions d’o-benzotriazine-n,N,N',N&#On a synthétisé six dérivés amide de l’hederagénine. Wang Guohua et al. [43-44] ont utilisé 0,4 mol d’hederagénine comme matière première, ont ajouté 0,6 mmol de N-hydroxy succinimide (NHS), 10 mL de tétrahydrofurane (THF), agité, puis ont ajouté 1,2 mmol de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1,2 mmol, permettant à NHS de réagir avec le groupe carboxyle en position C-28, donnant un composé blanc poudreux 1. Le composé 1 est instable et sujet à la dégradation; Ajouter immédiatement lentement le composé 1 à 1,44 mmol de 3-diméthylaminopropylamine, puis ajouter lentement 3 mmol de triéthylamine. La 3-diméthylaminopropylamine modifie en outre la position C-28, synthétisant le composé 2, c’est-à-dire:N-(3-diméthylaminopropyl)-ivy saponine-17-carboxamide, comme le montre la Figure 2.

Himo et al. [45] utiliséLa saponine de lierre comme matière premièreEt l’a réagi avec du bromure de propargyle ou de la propargylamine dans diverses conditions, y compris TBTU, N,N-diisopropylamine, THF, et K₂CO₃, DMF. On a ensuite réagi les produits avec les alkynes terminaux et les azides benzylamines par une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire en présence de pentahydrate de sulfate de cuivre et ascorbate de sodium, en utilisant la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire entre l’acétylène terminal et l’azide de benzyle pour préparer 31 dérivés du 1,2,3-triazole modifié c-28, comme le montre la Figure 3.

Wu Yaomin et al. [46] dissous10 mmol de hederageninDans 80 mL d’éthanol à 95%, dissous 12 mmol d’hydroxyde de sodium dans 80 mL d’éthanol à 70%, et agité à température ambiante. La solution d’hydroxyde de sodium éthanol a été ajoutée à la solution d’éthanol d’hederagénine, et après 15 minutes, le mélange obtenu a été chauffé à 50-60 °C pendant 20 minutes, le solvant a été retiré sous pression réduite, le produit a été lavé deux fois à l’eau, et recristallisé avec de l’éthanol à 95% pour obtenir le sel de sodium de lierre saponine aglycone-28-carboxylate.

2.2 dérivés de position de Hederagenin C-3 et C-23

Sun Lu [41] a utilisé leEster de saponine 28-méthyle dérivé de l’hederagenine(6,21 g) comme matière première et la dissoudre dans 100 mL de THF avec 1,25 mmol de 4-diméthylaminopyridine (DMAP). Agiter à température ambiante pendant 30 min et ajouter lentement 3 mL d’anhydride acétique. L’anhydride acétique a réagi avec les groupes hydroxyles aux positions C-3 et C-23, donnant le dérivé 7 d’hederagénine. De même, dissoudre 0,21 mmol de dérivé 3 dans du DCM anhydre, remuer dans des conditions de bain de glace pendant 10 minutes, ajouter 1 mL de benzylbromure (BnBr) et 69 mg de 60% de NaH et réagir. Le BnBr réagit avec le groupe hydroxyle en position C-23, donnant le dérivé 9 de l’hederagénine.

Réagir 0,10 mmol du dérivé 7 avec 2 mL de Py, 1 mL d’ac ₂O et 10 mg de diméthylaminopyridine. Le groupe hydroxyle en position C-3 réagit avec Ac₂O pour produire le dérivent de saponine de lierre 8. Réagir 0,09 mmol de dérivé 9 avec 2 mL de Py, 1 mL d’ac ₂O et 12 mg de DMAP. Le groupe hydroxyle en position C-3 réagit avec Ac₂O pour produire le dérivé 10 de l’hederagénine, comme le montre la Figure 4.

Ma Renqiang et al. [47] dissousAnhydride succinique (Succinicanhydride)28 mmol de toluène (C7H8) 1000 mL et de triéthylamine (Et3N) 300 mL, agité et chauffé, ajouté 4,65 mmol d’hederagénine 4 lors du reflux et porté à reflux pendant 8 h. L’anhydride succinique a modifié les groupes hydroxyle aux positions C-3 et C-23, donnant de l’hederagénine 3,23-disuccinate. Ensuite, 10 g de ce dérivé ont été dissous dans 100 mL d’éthanol anhydre et une solution d’hydroxyde de sodium à 3% a été ajoutée à environ 10°C. La solution d’hydroxyde de sodium modifie en outre les positions C-3 et C-23 du dérivé, donnant le sel disodique de hederagénine-3,23-dihydrogène succinate, comme le montre la Figure 5. 

2.3 dérivés de position de Hederagenin C-12 et C-13

Sun Lu [41] a mené des études de modification structurale sur les positions C-12 et C-13, dissolvant 10,5 mmol du dérivent 11 et 21 mmol de l’acide 3-chloroperbenzoïque (m-CPBA) dans 50 mL de chloroforme (CHCl3), respectivement. Les deux solutions ont été placées dans une fiole à fond rond, à l’abri de la lumière et stockées pendant 2 jours. M-CPBA) 21 mmol ont été dissous dans 50 mL de trichlorométhane (CHCl₃), placés dans une fiole à fond rond et stockés dans l’obscurité pendant 2 jours. Le mélange a ensuite été lavé avec une solution 5% FeSO, une solution Na₂CO₃, une solution HCl et de l’eau, séché et distillé sous pression réduite pour obtenir le dérivé hederagenin 12. Dissoudre 7 mmol de dérivant 12 dans 50 mL d’éthanol chaud, ajouter 35 mmol de chlorhydrate d’hydroxylamine (NH₂OH·HCl) et 56 mmol de CH₃COONa anhydre, et reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, ajuster la solution à l’acidité avec de l’acide chlorhydrique dilué et filtrer pour obtenir le dérivé d’aglycone de lierre saponine 13. Dissoudre 5 mmol de dérivé 13 dans 50 mL de pyridine sèche, ajouter lentement la solution POCl₃ dans des conditions de bain de glace, refroidir la solution, ajuster à l’acidité avec de l’acide chlorhydrique dilué et filtrer pour obtenirHederagenin dérivé 14....... Dissoudre 2 mmol du dérivé 14 dans 50 mL de benzène sec (C ~ ~ H ~ ~), ajouter 2 mmol de lavesson et#39; S réactif, et reflux sous chauffage pour obtenir le dérivé 15 d’hederagénine sapogénine, comme le montre la Figure 6.

2.4 dérivés de hederagénine aux positions C-3, C-23 et C-28

Kim et al. [48] dans des conditions de pyridine sèche, le chlorure de benzyle (BzCl) a été utilisé pour benzylifier le groupe hydroxyle à la position C-23, et le tert-butyl-diphénylchlorosilane (TBDPSCl) a été utilisé pour modifier le groupe carboxyle à la position C-28 dans des conditions DMF, ce qui a permis d’obtenir la double protectionLierre saponineAglycone dérivée 16 avec un rendement total de 80%. Sous des conditions de 1,8-diazabicyclo[5.4.0] undéc-7-ene (DBU), le trisaccharide a été traité avec de l’anhydride phtalique, suivi d’un traitement à -78 °C avec de la 2,6-dibutyl-4-méthylpyridine (DTBMP) et de l’anhydride trifluorométhanesulfonique (Tf₂O) comme activateurs, et de l’ajout du dérivé16 protégé. En modifiant structurellement le groupe hydroxyle en position C-3, on a obtenu le dérivé 17 avec un rendement de 70%. Le groupe protégeant le tert-butyl-diphénylsilyle (TBDPS) du dérivé 17 a été éliminé à l’aide du fluorure de tétrabutylammonium (TBAF), suivi d’une réaction en un pot au cours de laquelle le groupe de l’acide benzoïque a été déprotégé par le tert-butylate de potassium (KOt-Bu) dans le THF. Des modifications structurales ont ensuite été effectuées sur les positions C-3, C-23, C-28 de la dérivée 17, donnant la dérivée 18 dans un rendement de 84%, comme le montre la Figure 7.

TONG et al. [49] ont signalé que le dérivé19 était synthétisé par acétylation avec Ac₂O dans des conditions sèches de pyridine, suivi d’une réaction avec le DCM et le [COCl₂] (chlorobenzène), puis d’une amination avec le dichlorhydrate de méthyle 3-(1-pipérazinyl) propanate, donnant le dérivé20. Le dérivé 21 est obtenu par hydrolyse du 20 dans une solution methanol/THF/ eau. 

He Yufang et al. [50] ont réagi à l’hederagénine avec Ac₂O dans de la pyridine sèche à 80°C sous agitation. Ac₂O a modifié la position C-3 de la saponine de lierre aglycone, les positions C-23 de la saponine de lierre aglycone, produisant le dérivant d’aglycone de saponine de lierre [(3β, 4a) -3,23-diacétyl-quercétine 12-ene-28-acide]; On a ensuite réagi avec du (COCl₂)₂ dans du dichlorométhane dans des conditions de bain de glace pendant 1 h, puis on a ajouté du dichlorométhane et récupéré sous vide. Après dissolution du dichlorométhane, le pH a été ajusté à 9-10 avec Et₃N, Et de l’éthanolamine (NH₂CH₂CH₂OH) a été ajouté pour la réaction. L’éthanolamine modifie la position C-28,Dérivé de hederagenine{2-[(3β,4a) -3,23-diacétyl-oléan-12-en-28-yl] aminoéthanol}, comme le montre la Figure 8.

3 effets pharmacologiques

Hederagenin est largement distribué dans diversPlantes médicinales, mais son contenu est relativement faible. Des études ont montré que hederagenin possède de multiples effets pharmacologiques, y compris des activités antitumorales, antidépresseurs, antibactériennes, anti-inflammatoires et antidiabétiques.

3.1 activité antitumorale

Xu Fuchun [51] a conclu queExtrait de feuilles de lierre, lierre saponine, ont montré une forte cytotoxicité contre les cellules HepG2 du cancer du foie humain, les cellules SGC-7901 de l’adénocarcinome gastrique humain et les cellules HL-60 de la leucémie promyélocytique humaine; Contre les cellules HL-60, présentant une inhibition à faible concentration et une létalité à forte concentration, avec une certaine relation concentration- et temps dépendant. D’autres études utilisant la coloration par fluorescence Hoechst 33258 et l’électrophorèse à l’échelle de l’adn ont indiqué que l’hederagénine peut induire l’apoptose et la mort dans les cellules HL-60.

Liu Baoxinzi et al. [52-53] ont constaté quehederageninA inhibé de façon significative la prolifération, l’adhésion, l’invasion et la migration des cellules cancéreuses du côlon (LoVo) et des cellules cancéreuses de l’estomac (MGC-803) à mesure que la concentration de saponine de lierre augmentait et que la durée d’exposition aux cellules augmentait. Yin Shuyuan et al. [54] ont constaté qu’à mesure que les concentrations de médicaments augmentaient, les effets inhibiteurs de l’hederagénine, du fluorouracile, de l’oxaliplatine et de leur combinaison sur la croissance des cellules HT-29 augmentaient également, avec des effets synergiques accrus à des concentrations élevées; De faibles concentrations d’héderagénine associées au fluorouracile et à l’oxaliplatine ont montré un bon effet synergique sur les cellules HT-29; Le taux d’inhibition clonogénique du groupe de traitement combiné était significativement plus élevé que celui du groupe monomédicament.

Chen Yan et al. [55-56] ont constaté que la saponine de taxus inhibait significativement la prolifération induite par TGB-β1 des cellules SW480, ainsi que la transition épithélial-mésenchymateuse et les capacités de migration invasive des cellules SW480. Li Xinxun et coll. [57] ont conclu queLierre saponineInhibait significativement la croissance des tumeurs du cancer du sein MCF-7 chez la souris nue et des tumeurs du cancer du poumon A549 chez la souris nue, présentant un certain degré de dépendance à la concentration. Zhao Zhenxia et al. [58] ont constaté que l’hederagenine inhibait considérablement la prolifération, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate, en présentant un certain degré de dépendance au temps et à la dose.

Yang Xiaolin [59] a conclu queHederagenin a considérablement inhibé la croissance du cancer du seinLes cellules cancéreuses (MCF-7), les cellules cancéreuses du poumon (A549), les cellules cancéreuses du foie (hépati3b), les cellules cancéreuses de l’estomac (MGC-803), les cellules cancéreuses du côlon (LoVo), les cellules cancéreuses de l’ovaire (HO-8910PM), les cellules cancéreuses de l’endomètre (HEC-1), les cellules leucémiques K562 et les cellules cancéreuses épidermoïdes de l’œsophage Eca-109. Jiang Yiheng [60] a constaté que Hederagenin présente des effets inhibiteurs importants sur les cellules de cancer du foie humain SMMC-7721, Bel-7402, les cellules de cancer de l’ovaire humain HO8910, les cellules de cancer de la prostate humaine PC-3M, les cellules d’adénocarcinome du poumon humain A549, les cellules de cancer du côlon humain HCT-8, les cellules de cancer de l’œsophage humain CaEs-17, les cellules de gliome du cerveau humain U251, les cellules de cancer gastrique humain BGC-823, et les cellules d’adénocarcinome gastrique humain SGC-7901, avec des valeurs de ci50 all < 0,01 g·L^(−1).

3.2 effets antidépresseurs

Zhou Dan [61] a conclu queComposant principal de l’extrait de feuille de lierre(FAE) est hederagenin. Après administration de FAE (25, 50, 100 mg·kg^(−1)) à des souris souffrant de désespoir comportemental et de dépression induite par le stress chronique imprévisible léger (CUMS), les résultats ont montré que le FAE améliore significativement les deux types de comportement dépressif. ZHOU et al. [62] ont constaté, dans des expériences mesurant les hormones liées à l’axis HPA, que le FAE réduisait significativement les taux d’hormone adrénoocorticotrope plasmatique (ACTH) et de cortisol sérique (CORT) chez les rats stimulés par le cums, ce qui indique que le FAE rétablit la fonction de l’axe HPA chez les rats dépressifs à des niveaux normaux. Liang Baofang et al. [63] ont constaté dans un modèle de lésion cellulaire PC12 induite par la corticosterone qu’après administration d’hederagénine à des concentrations de 4,23 μmol/L et 8,46 μmol/L, les taux de survie cellulaire augmentaient respectivement de 24,60% et de 32,74%; Cela indique que hederagénine a un effet inhibiteur significatif sur les dommages cellulaires induits par la corticosterone.

3.3 effets antimicrobiens et anti-inflammatoires

Ndjateu et al. [64] ont constaté que l’hederagénine isolée de Barteria fistulosa présentait de forts effets inhibiteurs contre Enterococcus faecalis et Staphylococcus aureus, avec des concentrations inhibiteurs minimales (cmi) de 31 mg·L^(−1). Choi et al. [65] ont confirmé les effets analgésiques et anti-inflammatoires de l’hederagénine isolée à partir des tiges d’akebia quinata par des expériences sur la plaque chauffante de souris et sur le piégeage de la tige; ils ont confirmé que l’hederagénine isolée à partir de la tige d’akebia quinata, une plante appartenant à la famille des Lardizabalaceae, présente des effets analgésiques et anti-inflammatoires. Majester-Savornin et al. [66] ont constaté que l’hederagenine isolée des feuilles du lierre occidental (Aralia elata) présente une activité bactéricide contre les larves de Leishmania et les parasites tropicaux de Leishmania, et queAralia saponinesPrésentent une activité significative par rapport à l’étape acontitive.

3.4 effets antidiabétiques

Zhang Xiantao [67] a conclu que La diosgénine avec une teneur en héderagénine supérieure à 70% a montré une activité inhibitrice significative contre l’α-glucosidase. Zhao Quancheng et al. [68] ont constaté que hederagenin peut réduire la quantité de sangLe glucoseEt les niveaux de glucagon chez les souris normales, favorisent la sécrétion d’insuline, et augmentent les niveaux de glycogène du foie et du muscle.

3.5 autres effets

Wu et al. [69] ont confirmé que l’hederagenine améliore le dysfonctionnement moteur dans un modèle de souris PD et présente des effets neuroprotecteurs. En outre, hederagenin est considéré comme un nouveau renforceur d’autophagie. Choi et coll. [70] ont constaté que l’hederagenine avait des effets inhibiteurs importants sur la douleur associée à la polyarthrite rhumatoïde. Zhao Quancheng et al. [71] ont conclu queHederageninA des effets préventifs sur l’hyperlipidémie chez les rats et les souris expérimentaux, et améliore significativement les caractéristiques hémorhéologiques du sang chez les rats expérimentaux atteints d’hyperlipidémie.

4 Discussion

HederageninEst abondante dans la nature et largement répandue dans diverses plantes telles que les familles Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, et Patriniaceae, offrant un bon potentiel de développement. Les effets pharmacologiques des saponines de lierre sont actuellement principalement axés sur les activités antitumorales, antidépresseurs, antibactériennes et anti-inflammatoires; Cependant, des études systématiques sur leurs mécanismes d’action font défaut. Hederagenin présente également des problèmes comme une faible solubilité, une faible biodisponibilité et une faible efficacité orale [43]. Par conséquent, la modification structurelle de hederagenin est particulièrement importante. À l’heure actuelle, les modifications structurales aux positions C-3, C-23 et C-28 de hederagenin sont relativement courantes, tandis que les modifications aux positions C-12 et C-13 sont relativement rares. Des études connexes ont montré qu’après la carboxyméthylation ou l’acylation à la position C-28, la lipophilicity de hederagénine peut être considérablement améliorée, facilitant d’autres modifications structurelles des groupes hydroxyle et sucre [72]. Des recherches supplémentaires devraient être menées sur les modifications structurelles de l’hederagénine pour améliorer sa biodisponibilité et ses activités pharmacologiques multiformes, et pour éluder ses mécanismes sous-jacents. Avec le développement continu des dérivés de l’hederagénine et les progrès de la technologie pharmaceutique, hederagénine devrait libérer son potentiel considérable pour des applications cliniques.

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