Étude sur l’extrait de feuille de lierre α-Hederin et le Cancer
Ivy extract α-hederdansis derived from the traditional Chinese medicine compound Intestinal Cleanser, obtained through high-pressure liquid chromatography-mass spectrometry analysis De laIntestinal Cleanser....... It is A atypical pentacyclic triterpenoid sapondans[1–3], containing rhamnose Et en plusarabinose in its structure. Pentacyclic triterpenoid saponins are a class De lanaturally occurring saponins widely used in clinical applications, found in various plants. Extensive research has demonstrated that pentacyclic triterpenoid saponins possess a wide range De labiological activities, including antitumor, antiviral, anti-inflammatory, Et en plusimmunomodulatory effects.
In recent years, with the continuous deepening De laresearch on α-hederin, scholars have discovered that it also possesses a wide range of pharmacological effects. As research into the pharmacological effects of α-hederin has deepened, significant breakthroughs have been made in understanding its molecular mechanisms of antitumor activity. Its antitumor effects primarily manifest as inhibitory effects on both the origin and growth of tumor cells. α-hederin can exert varying degrees of pharmacological effects on the development of various tumor cells, including human colorectal cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, and melanoma, through multiple molecular mechanisms. This paper provides a brief review of the recent research progress on the antitumor pharmacological effects of α-hederin and provides a basis for future research and development of its antitumor effects.
1 effets antitumoraux
1.1 Inhibition de la prolifération des cellules tumorales
Current studies have found that α-hederin can inhibit the proliferation of human lymphoma cellulesU937, human breast Le cancercells MCF-7, mouse lymphocytic leukemia cells P388, and human liver Le cancercells Hep G2 Par:affecting DNA synthesis capacity and inhibiting the expression of certain growth regulators and their corresponding receptors [4]; α-hederin can effectively inhibit the growth of pancreatic Le cancercells and liver cancer cells [5]; Additionally, α-hederin saponins inhibit the growth of human poumonadenocarcinoma epithelial cells A549, human laryngeal cancer epithelial cells HEp-2, human colorectal cancer cells HT-29, and pancreatic cancer cells MI-APACA-2, with effects that are time-and dose-dependent [6–7].
Wang Guojuan et al. [8] found that α-hederin, an extract from ivy, acted on colon cancer Lovo cells, causing morphological changes in the cells, suggesting that α-hederin can inhibit the proliferation of colon cancer Lovo cells. When combined with the chemotherapy drug oxaliplatin, the morphological changes in the cells were more pronounced, and the inhibitory effect on colon cancer cell proliferation was also more significant. Additionally, the metabolic product of α-hederin, KalopanaxLa saponineI (KsI), exhibits strong inhibitory effects on various tumor cell lines and in vivo tumors. Experimental evidence shows that as the concentration of α-hederin increases, tumor cell growth is effectively inhibited [9].
1.2 Induction de l’apoptose des cellules tumorales
α-hederin exhibits a significant apoptotic induction effect on human brain glioblastoma cells U251. α-hederin may induce apoptosis Par:progressively depleting mitochondrial membrane potential in tumor cells, activating the apoptotic gene caspase-3, downLa réglementationthe expression of the anti-apoptotic protein Bcl-2 and upregulating the expression of the apoptotic protein Caspase-3, therePar:promoting apoptosis in U251 cells. This suggèrethat α-hederin may induce apoptosis in U251 cells through the mitochondrial pathway by modulating the expression of Bcl-2 and Caspase-3 proteins [10]. Other researchers have investigated the pharmacological effects of α-hederin on inducing apoptosis in melanoma B16 cells, focusing on the influence of the phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR signaling pathway activation. aprèsα-hederin acts on B16 cells, the levels of pro-apoptotic protein Bax increased, Bcl-2 levels decreased, and the activity of Caspase-3 and Caspase-9 enhanced, thereby promoting apoptosis in B16 cells. Meanwhile, the levels of p-PI3K, p-Akt, and p-mTOR in B16 cells decreased, suggesting that α-hederin has an apoptotic-inducing effect on B16 cells, and this effect may be related to the inhibition of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [11]. Additionally, α-hederin can induce apoptosis in oral cancer cells SCC-25 by inhibiting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [12].
Cheng et al. [13] reported that α-hederin exhibits strong inhibitory effects on various breast cancer cells, effectively inhibiting the growth of ER-positive human breast cancer cells MCF-7 and ER-negative breast cancer cells MDA-MB-231 while inducing their apoptosis. α-hederin can reduce mitochondrial membrane potential, thereby reducing the expression of apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1) and cytochrome C (Cyt-C) in breast cancer cells, and increasing the activity of caspase-3 and caspase-9 in breast cancer cells, suggesting that α-vinca alkaloids induce apoptosis in MCF-7 and MDA-MB-231 cells through a mitochondrial-mediated signaling pathway. Additionally, researchers have proposed that α-vinca alkaloids may induce apoptosis in esophageal cancer Ecal109 cells through the reactive oxygèneLes espèces(ROS)-mitochondrial pathway, Bismuth sulfonamide (BSO) is a commonly used inhibitor of Glutathion réduit (GSH) synthesis, while N-acetylcysteine (NAC) is a commonly used promoter of GSH synthesis. Studies have observed that pretreatment with BSO enhances the apoptotic induction of α-hederin on Ecal109 cells, while pretreatment with NAC yields the opposite result, confirming that α-hederin saponins induce Ecal109 cell apoptosis through the accumulation of intracellular reactive oxygen species (ROS).
After Extrait d’α-hederinA été appliquée aux cellules Ecal109, l’expression des protéines liées aux mitochondries AIF et CytC a augmenté. Après une intervention avec BSO et NAC, l’expression protéique du fa a été encouragée, tandis que celle du CytC a été inhibée, ce qui suggère que l’apoptose induite par α-hederine dans les cellules Ecal109 pourrait être liée à l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules tumorales, qui à son tour induit la libération de facteurs liés aux mitochondries AIF et CytC [14]. Les saponines α-hederin réduisent le taux de survie des cellules HCC du carcinome hépatocellulaire et induisent l’apoptose des cellules HCC en appauvrissant le glutathion (GSH) et en réduisant l’accumulation d’espèces réactives d’oxygène (ROS) [15]. ROS), réduisant ainsi le taux de survie des cellules HCC et induisant l’apoptose des cellules HCC [15]. Lorent et al. [16] ont également signalé que des concentrations élevées d’α-hederine peuvent induire l’apoptose cellulaire, potentiellement liée au cholestérol membranaire. Des concentrations élevées d’α-hederin augmentent l’activité de perméabilité des membranes de cellules tumorales, conduisant à un afflux de Ca² ériès des milieux extracellulaires, et l’activité accrue des pores cholestérodépendants provoque l’agrégation cholestéros-saponine dans la membrane, inhibant davantage la formation de pseudopodia de cellules tumorales, induisant ainsi l’apoptose de cellules tumorales. Des études ont également révélé que l’augmentation de l’activité de perméabilité de la membrane dans les cellules tumorales, conduisant à une augmentation des niveaux de Ca² cuits cytoplasmiques, peut déclencher la fragmentation nucléaire dépendante de la caspase-dépendant, qui est une autre cause d’apoptose.
1.3 activité hémolytique
Some studies have shown that α-hederin may possess strong hemolytic activity, exhibiting cytotoxicity against various cancer cell lines and tumors in vivo. α-hederin strongly interacts with lipid monolayers, demonstrating membrane-disrupting activity against tumor cells [17], and proposed that the mechanism by which α-hederin induces tumor cell destruction may involve apoptosis or membrane alterations, potentially through the α-L-rhap (1→2)-α-L-araposidic sequence affecting the cytotoxicity of glycyrrhizin and changes in the sugar moiety, thereby influencing tumor cell toxicity activity [18].
Le 28e groupe carboxyle est un groupe fonctionnel relativement important pour l’activité antitumorale de l’α-hederine et est également la source de son activité hémolytique. Par conséquent, pour réduire les effets secondaires de l’α-hederine et améliorer son activité antitumorale, Lei Mingdao et al. [19] ont proposé d’utiliser des diols de différentes longueurs de chaîne comme liants pour relier le 28e groupe carboxyle de l’α-hederine avec des oxydes de furoquinolone via des liaisons ester (qui sont facilement fendues in vivo), libérant ainsi des concentrations élevées d’oxyde nitrique (NO) pour améliorer l’antitumeurActivité de α-hederin.
1.4 améliorer la sensibilité aux médicaments de chimiothérapie et induire l’autophagie
5-fluorouracile (5-FU) est un médicament médical couramment utilisé avec de bons effets thérapeutiques sur les tumeurs gastro-intestinales et d’autres tumeurs, jouant un rôle crucial dans le traitement clinique. Bun et al. [20] ont suggéré que l’α-hederin et le 5-FU agissent sur les cellules cancéreuses du côlon HT-29, et lorsqu’ils sont utilisés en association à leur rapport ci50, ont montré des effets synergiques dans la gamme cytotoxique modérée (25% d’inhibition de la croissance cellulaire) ou à des niveaux élevés d’inhibition de la croissance, ce qui suggère que la combinaison d’α-hederon et du 5-FU peut optimiser la sensibilité des cellules cancéreuses du côlon.
Une étude A révélé [21] que le médicament de chimiothérapie paclitaxel (Tax) induit l’autophagie protectrice chez les cellules du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), ce qui entraîne le développement de la résistance aux médicaments. La α-hederine peut inhiber la maturation de la cathepsine lysosomale D en modifiant le pH lysosomal et en bloquant le flux d’autophagie tardive dans les cellules du CSNPC, améliorant ainsi la Tax' S effet cytotoxique sur les cellules CNCLC. De plus, la combinaison de l’α-hederine et de la taxe augmente l’accumulation de ROS dans les cellules du CNPC, tandis que l’inhibiteur de ROS NAC inverse l’effet inhibiteur de la thérapie combinée, suggérant que l’α-hederine peut augmenter la taxe et#39;s cytotoxic effect on NSCLC cells by promoting ROS accumulation and that the combination of α-hederin and Tax may serve as a new therapeutic strategy for NSCLC.
α-hederin peut induire l’autophagie dans les cellules cancéreuses du côlon. L’α-hederine active la voie de signalisation protéine kinase/mTOR activée par l’amp (AMPK/mTOR), qui peut être bloquée par l’inhibiteur du ROS NAC. De plus, la NAC peut inhiber l’apoptose et l’autophagie induites par l’α-hederine. Cela suggère queα-hederin activates apoptosis through ROS-activated mitochondrial signaling pathways and induces autophagy-mediated cell La mortin colorectal cancer cells via ROS-dependent AMPK/mTOR signaling pathways [22].
1.5 nanothérapie
En raison de la lipophileNature de α-hederin, ila une faible biodisponibilité et une mauvaise absorption orale. Des études ont exploré l’amélioration de sa bioactivité en l’encapsulant dans des nanoparticules de chitosan (CS). Zhu et al. [23] ont développé avec succès un anticorps monoclonal CS NP chargé de médicaments antitumoraux. Les np modifiés par cd147 ont été administrés de manière ciblée aux cellules cancéreuses du foie grâce à des réactions de liaison spécifiques anticorps-antigènes. Les CS-NPs creux modifiés par anticorps ne présentent aucune cytotoxicité envers les cellules tumorales et démontrent une bonne biocompatibilité. Les α-hederin-CS-CD147-NPs sont capturés dans les cellules par l’endocytose médiée par la clathrine, affectant de manière significative la stabilité et l’activité des cellules tumorales. Ceci suggère que les CS-NPs modifiés par anticorps chargés des alcaloïdes α-vinca de médicament antitumeur peuvent encore améliorer l’activité antitumorale par la reconnaissance de la spécificité anticorps-antigène.
α-hederin has unique cell membrane interactions, interacting with membrane cholesterol and aggregating to form transient pores in the cell membrane. Nicol et al. [24] utilized the permeability and amphiphilicity of α-hederin, induced-emission nanoparticles (AIE-NPs) and pure organic room-temperature phosphorescentnanocristaux(NCS) to aggregate, finding that the nanoparticles were more suitable for delivering various AIE-NPs and NCS into tumor cells, thereby enhancing the antitumor bioactivity of α-hederin. Other researchers have developed ciblédelivery of α-hederin using micelles based on a diblock copolymer. This amphiphilic diblock copolymer is poly(ε-caprolactone)-b-poly(oligomethyl methacrylate-co-RGD) (PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)), composed of hydrophobic PCL, hydrophilic POEGMA, and the targeting peptide (RGD), and synthesized through ring-opening polymerization (ROP), atomic transfer radical polymerization (ATRP), and post-functionalization of the polymer. PCL-b-P(OEGMA-co-RGD) and α-hederin form co-micelles to obtain targeted micelle nanoparticles containing α-hederin saponins, α-hederin-NP-RGD, suggesting that α-hederin-NP-RGD exhibits superior antitumor effects, including inhibiting tumor cell proliferation and inducing tumor cell apoptosis [25].
2 résumé et perspectives
Ivy extract α-hederin can bind to various ion channels and receptors on tumor cell membranes, exerting its antitumor pharmacological activity, such as inhibiting tumor cell proliferation, inducing tumor cell apoptosis, strong hemolytic activity, enhancing chemotherapy drug sensitivity, inducing autophagy, and inhibiting tumor cell metastasis. Additionally, α-hederin has been found to enhance antitumor bioactivity by binding to nanoparticles, attracting increasing attention from researchers in tumor treatment and prevention. Its clinical application prospects are broad, and it holds promise as a novel drug for the prevention and treatment of various tumors.
Référence:
[1]Yu M,Liu J,Li L,et al.paramètres pharmacocinétiques de trois ingrédients actifs hederacoside C,hederacoside D, et α - Hederinà À propos de nous hélix Chez le rat [J]. J J JJ JSep Sci,2016,39 (17) : 3292-3301.
[2]Saadat S,Mohammadi M,Fallahi M,etal.protection Effet de l’α-hederin, le constituant actif de Nigellasati- va, sur trachéale réactivité and lung l’inflammation in Cobayes sensibilisés à l’ovalbumine [J]. J Physiol Sci,2015, 65 (3) : 285-292.
[3]Prescott TA,Rigby LP,Veitch NC,et Al.a. Profil haploinsuffi- cience de α-hederin suggests a Caspofungin comme Mode antifongique of Action [J]. Phytochemistry,2014,101 :116 -120.
[4]Swamy SMK,Huat BTK. intracellulaire Le glutathion épuisement Et la génération d’espèces réactives d’oxygène sont importantes dans α - Apoptose induite par hederine des cellules P388 [J]. À propos de MolCell Bio- chem,2003,245 (1 /2) : 127 -139.
[5] Liu Qiang. Étude sur l’activité antitumorale d’un nouveau composé actif, Pulsatilla Soapberry a (BD), extrait de la médecine traditionnelle chinoise Pulsatilla [D]. Suzhou: université de Soochow, 2012.
[6]Rooney S,RyanMF. Effets de l’alpha -hederine et de la thymoquinone, constituants de Nigellasativa, sur les cellules cancéreuses humaines Lignes [J]. Anticancer Res,2005,25 (3) : 2199-2204.
[7]Rooney S,Ryan MF. Modes d’action de l’alpha-hederin et de la thymoquinone, actifs constituants of Nigella Sativa, contre HEp-2 cancer Cellules [J]. anticancéreux Rés,2005,25 (6) : 4255-4259.
[8] Wang Guojuan, Yu Wenyuan, Guo Hongfei, et al. Étude sur les effets anti-prolifératifs des saponines α-ivy contre le cancer colorectal [J]. Journal de pharmacologie et de médecine clinique de médecine traditionnelle chinoise, 2017, 33 (4): 43-47.
[9] Eid AM, Elmarzugi NA, Abu ALM, et al. Une revue sur les applications cosméceutiques et externes de Nigella sativa [J]. Journal de médecine tropicale, 2017, 2017: 7092514.
[10] Zhang Tie, Peng Cuiping, Wang Yonglin, et al. Étude mécaniste sur les effets antitumoraux des alcaloïdes α-vinca [J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Pharmacology, 2015, 26 (2): 175-179.
[11] Zhang Buxin, Zhao Xianmin, Cheng Qiong, et al. Effets des saponines α-ivy sur la prolifération et l’apoptose des cellules de mélanome B16 et leurs mécanismes [J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medicine, 2018, 24(12): 81-85.
[12]Wang HY,Wu B,Wang HT,etal.Alpha-hederin induit L’apoptose de l’oral cancer SCC 25 cells by regulating Signalisation PI3K/Akt/mTOR Chemin [J]. Électron électronique J Bio- techn,2019,38 :27-31.
[13]Cheng L,Xia TS,Wang YF,et al.The effet anticancéreux et mécanisme de α-hederin Sur les cellules cancéreuses du sein [J]. Int J Oncol,2014,45 (2) :757-763.
[14] Li Jiao, Ma Jingjing, Hu Xue, et al. α-Ivy saponine favorise l’apoptose des cellules cancéreuses de l’œsophage par la voie réactive de l’oxygène espèces-mitochondriale [J]. Journal des maladies difficiles et complexes, 2018, 17(9): 932-935.
[15]Li J,Wu DD,Zhang JX,et al.voie mitochondriale associée à l’implication des espèces réactives d’oxygène dans l’apoptose induite par α-hederine dans les cellules de carcinome hépatocellulaire [J]. World J Gastroenterol,2018,24(17) : 1901 — 1910.
[16]Lorent JH, ⊑ onard C,Abouzi M,et Au niveau régional - Hederin In - duces apoptose,membrane perméabilisation and Morpho - la logique change dans deux lignées de cellules cancéreuses à travers un mécanisme dépendant du cholestérol [J]. Planta Med,2016,82 (18) : 1532 -1539.
[17]Wojciechowski K,Orczyk M,Gutberlet T,et Al.complexe des phospholipides et du cholestérol par la sapothymoquinone triterpénique,active constituants of Nigella Sativa, contre HEp-2 cancer Cellules [J]. anticancéreux Rés,2005,25 (6) : 4255-4259.
[18]Chwalek M,Lalun N,Bobichon H,et al.structure-activité Les relations of certains hederagenin Diglycosides: hémose, cytotoxicité et induction de l’apoptose [J]. Biochim Bio- phys Acta,2006,1760(9) : 1418 -1427.
[19] Lei Mingdao, Zheng Lili, Zhang Ling et autres. Synthèse et activité antitumorale de dérivés donneurs d’oxyde nitrique α-ivy saponine [J]. Modern Drugs and Clinical, 2019, 34(1): 1-4.
[20]Bun SS,Elias R, bagdikian B,et Al.Alpha -hederin Po - tentiates 5 -FU activité antitumorale dans les cellules adeno- carcinome du côlon humain [J]. Phytother Res,2008,22(10) : 1299 - 1302.
[21]Zhan Y,Wang K,Li Q,et al.le nouvel inhibiteur de l’autophagie Alpha -hederin a favorisé la cytotoxicité de paclitaxel en augmentant réactif oxygen species Accumulation dans les non- petites Cancer du poumon cellulaire Cellules [J]. Int Int J Mol Sci,2018,19 (10) : 3221.
[22]Sun J,Feng Y,Wang Y,et al.α-hederin Induit autoph- cellule agique death in Cellules cancéreuses colorectales par réactif Voie de signalisation AMPK/mTOR dépendant des espèces d’oxygène Activation [J]. Int J Oncol,2019,54(5) : 1601 -1612.
[23]Zhu R, Zhang CG,Liu Y,et al.CD147 antibod-y monoclonal induit par des nanoparticules de chitosan chargées de α - hed- erin améliore l’activité antineoplasique et l’absorption cellulaire dans Cellules cancéreuses du foie [J]. Sci Rep,2015,5:17904.
[24]Nicol A,Kwok RTK,Chen C,et al. phosphorescent nanocrystals by saponin Encapsulation [J]. J Am Chem Soc,2017,139(41) : 14792 — 14799.
[25]Sun J,Liu T,Xu j.améliorer l’activité anticancéreuse de α -hederin by physiquement encapsulation Il avec targeted - celles assemblées à partir de copolymères de blocs amphiphiles [J]. J J J Drug Deliv Sci Technol,2016,35 :252-259.